Cancer du sein : peut-on se passer de chimiothérapie en néoadjuvant des tumeurs HER2+ ?

La prise en charge des cancers du sein localisés HER2 surexprimé est depuis plusieurs années basée sur une approche majoritairement néoadjuvante, associant un anti-HER2 et une chimiothérapie, dans le but d’obtenir une réponse complète histologique, et surtout de pouvoir faire bénéficier aux patientes n’ayant pas obtenu cette réponse du Trastuzumab Emtansine en adjuvant, permettant une réduction de 46 % du risque de maladie invasive, et de 34 % du risque de décès dans cette situation. La question du double blocage HER2, associé à la chimiothérapie a déjà également été testée dans plusieurs études, retrouvant des taux de réponse complète histologique aux alentours de 60 % vs entre 25 % et 49 % en cas de simple blocage. De fait, se pose la question du réel bénéfice de la chimiothérapie dans ce sous type tumoral.

Seulement 30 % de tumeurs N⁺

L’étude WSG-KEYRICHED-1, de S. Kuemmel et M. Graeser, n’a pas permis statistiquement de conclure à la sécurité en termes de réponse complète histologique du schéma néoadjuvant immunothérapie double blogage HER2, mais pose de nombreuses questions sur les réponses variables en fonction des différents sous types moléculaires.

En pratique, l’étude allemande, simple bras, a inclus de Septembre 2020 à Mai 2021, 43 patientes présentant un cancer du sein localisé, naïf de tout traitement, stade T1-T3, N0-N2, HER2 surexprimé (score 3+ ou 2+ confirmé en SISH) confirmé en relecture centralisé, quelque soit le statut des récepteurs hormonaux. Elles ont bénéficié d’un traitement néoadjuvant de 4 cycles, soit un total de 12 semaines de traitement, associant du Pembrolizumab (200 mg Iv toutes les 3 semaines), du Trastuzumab (8 mg/kg Iv la 1^ère dose, puis 6 mg/kg, toutes les 3 semaines) et Pertuzumab (840 mg IV la 1^ère dose, puis 420 mg toutes les 3 semaines).

Les patientes étaient opérées 3 semaines après la dernière injection, et les thérapeutiques adjuvantes étaient laissées aux choix des investigateurs selon les pratiques courantes. Le critère de jugement principal était le taux de réponse complète histologique sur la tumeur, et au niveau ganglionnaire, avec la nécessité d’un taux ≥ 52,2 % pour être significatif. Les objectifs secondaires étaient la tolérance de la combinaison, et de nombreuses analyses exploratoires (ADN tumoral circulant, taux d’infiltration lymphocytaire…).

Un taux de réponse complète histologique de 47 %

On note un âge médian de 57 ans avec 58 % de femmes ménopausées. Parmi les 43 patientes, 58 % présentaient un cancer de stade T2, la grosse majorité étaient N0 (70 %), 58 % de grade III, 98 % puis 91 % après relecture centralisée étaient HER2 score 3+, 58 % puis 61 % après relecture étaient RH⁺.

La médiane de suivi était de 8,6 mois. Le taux de réponse complète histologique observé dans la population générale était de 47 % en centralisé (p = 0,22), et 52 % en local (p = 0,064). Ce taux était de 51 % chez les patientes HER2 score 3+, et de 0 % en cas de score 2+. Dans les autres sous-groupes, ce taux était de 59 % en cas de récepteurs à la progestérone négatifs, vs 21 % en cas de récepteurs positifs, alors qu’aucune différence significative n’a été observé avec les récepteurs aux œstrogènes.

L’analyse PDL1 n’a pu être réalisée que chez 33 patientes : le taux de réponse complète histologique était de 58 % chez les PDL1⁺ vs 22 % chez les PDL1^-, et de 75 % en cas d’absence d’ADN tumoral circulant détecté en baseline, vs 35 % si détecté en baseline. Le ctADN était également dosé à 3 semaines, avec aucune réponse complète histologique observé lorsqu’il était encore détectable à ce timing vs 58 % si négatif, et avant chirurgie, avec des taux de 33 % en cas de détection vs 56 % si négatif.

Concernant la tolérance, aucun nouveau signal de toxicité n’a été observé : 8 % des patientes ont rapporté un évènement de grade 3/4.

 

Cette étude, avec les diverses limites qu’elle présente, a l’avantage de poser beaucoup de question concernant notamment la sélection des patientes devant bénéficier ou nous d’une chimiothérapie, d’une immunothérapie voir même d’une prise en charge néoadjuvante.