Cancer du sein HER2+ en néoadjuvant : association pertuzumab-trastuzumab en injection sous-cutanée ?

Le bénéfice de l’association pertuzumab-trastuzumab dans les stades précoces du cancer du sein HER2+, a été évalué dans plusieurs essais dont notamment l’étude NéoSphère, montrant une augmentation du taux de réponse complète histologique, et l’étude APHINITY, en phase adjuvante, augmentant la survie sans maladie invasive.

A l’instar du trastuzumab, développé en libération sous-cutanée, à dose fixe, et actuellement prescrit en routine, et dans un objectif de faciliter l’administration en termes de confort pour les patientes, mais également en termes d’optimisation des venues en hôpital de jour et de réduction des coûts de santé, les auteurs se sont penchés sur la voie d’administration sous-cutanée de la double association.

Une pharmacocinétique rassurante et des concentrations sériques équivalentes.

L’étude de phase 3, de non infériorité, FeDeriCa, publiée par A. Tan dans The Lancet Oncol, comparant une administration sous cutanée de pertuzumab et trastuzumab à dose fixe, comparativement à la voie intra veineuse, en prise en charge néo adjuvante des cancers du sein HER2+, démontre une non infériorité des concentrations sanguines thérapeutiques de la voie sous cutanée, un profil de tolérance comparable et des taux de réponse complète histologique identiques.

En pratique, 500 patientes avec un cancer du sein HER2+, localisé, de stade II-IIIc, en situation néo adjuvante, ont été randomisées en 2 groupes : 248 dans le bras recevant du pertuzumab-trastuzumab sous cutanée, à la dose de 1200 mg à la 1ère injection puis 600 mg et 600 mg respectivement, et 252 dans le bras pertuzumab-trastuzumab intraveineux à la dose de 840 mg et 8 mg/kg à la 1ère cure puis 420 mg et 6 mg/kg respectivement, toutes les 3 semaines.

Les patientes recevaient une chimiothérapie néoadjuvante, soit par 4 cures d’AC en dose dense suivies de 12 injections de paclitaxel hebdomadaire, soit 4 cures d’AC toutes les 3 semaines suivies de 4 injections de docetaxel. Les anti HER2 étaient introduits concomitamment des taxanes pour 4 injections puis repris en adjuvant pour 18 injections au total.

Un profil de tolérance satisfaisant.

La non infériorité du traitement a été évalué par le dosage des concentrations sanguines thérapeutiques du pertuzumab et trastuzumab juste avant le 8éme cycle en sous-cutanée et en intraveineux, et admise si le ratio comparatif de ces valeurs était supérieur à 0.8. Les patientes étaient stratifiées selon le statut hormonal, le stade tumoral et la chimiothérapie néo adjuvante reçues.

L’étude est positive concernant ce critère avec un ratio évalué à 1.22 pour le pertuzumab (90% CI 1,14–1,31) et 1.33 pour le trastuzumab (90% CI 1,24–1.43). Les données pharmacocinétiques retrouvent également une AUC similaire dans les 2 bras de traitements.

Le profil de tolérance est comparable entre les 2 groupes et grevé majoritairement par les toxicités de la chimiothérapie (neutropénie, alopécie, nausées) : 10% d’effets indésirables de grade 3-4 ont été notés dans les 2 bras de traitement, dont 1% d’insuffisance cardiaque et 1 décès respectivement dans chaque groupe. Aucun décès n’a été attribué à l’utilisation des anti HER2.

Un taux de réponse complète histologique identique.

Conformément aux données d’autres études, le taux de réponse histologique complète est de 60% (150 patientes) dans le bras intraveineux et 60% (148 patientes) dans le bras sous-cutanée dose fixe.

Quid du métastatique ?

Ces résultats laissent entrevoir la possibilité de faciliter l’administration des thérapeutiques aux patientes en diminuant la durée de passage des produits et donc la durée de venue à l’hôpital, avec comme corollaire de réduire les coûts et donc d’augmenter les capacités de prise de charge des services, tout en maintenant une efficacité similaire.

La question néanmoins se pose en France où le pertuzumab en routine est réservé aux stades métastatiques, et quelle est sa place actuellement en adjuvant face au positionnement du Kadcyla en l’absence de réponse histologique complète.