Lupus : une nouvelle molécule améliore cette maladie difficile à traiter

Dans l’étude TULIP-2, l’anafrolumab, un anticorps qui inhibe la signalisation à partir du récepteur de l'interféron de type I, démontre un effet significatif sur le critère principal de réponse (BICLA) à la semaine 52 dans le Lupus Erythémateux Disséminé (LED). Le score BICLA est le score composite validé par le British Isles Lupus Assessment Group (BILAG). L'incidence d'une réponse BICLA est de 16,3% plus fréquente avec l'anifrolumab (à une dose de 300 mg toutes les 4 semaines pendant 48 semaines) qu'avec le placebo (47,8% et 31,5%, respectivement ; p=0.0001).

C’est une excellente nouvelle car jusqu’ici, un seul médicament, le belimumab, avait été approuvé sur la base d'un essai randomisé et contrôlé de phase 3 dans le lupus érythémateux disséminé (LED), et de nombreuses études de traitements immunomodulateurs n’avaient pas réussi à démontrer de bénéfices en phase 3. L’étude TULIP-2 est publiée dans le New England Journal of Medicine.

Un anti-récepteur de l'interféron de type I

TULIP-2 (Treatment of Uncontrolled Lupus via the Interferon Pathway-2) est un essai de phase 3 réussi, dans lequel l'agent actif est l'anifrolumab, un anticorps qui inhibe la signalisation à partir du récepteur de l'interféron de type I. Les critères secondaires relatifs à la dose de glucocorticoïdes et à la gravité de l’atteinte cutanée, mais non le nombre d'articulations enflées et douloureuses, ni le taux annualisé de poussées, montrent également un avantage significatif avec l'anifrolumab. Un zona et une bronchite sont survenus chez 7,2 % et 12,2 % des patients, respectivement, qui ont reçu de l'anifrolumab. Un décès est survenu à la suite d'une pneumonie dans le groupe traité par l'anifrolumab.

Pourtant, le premier essai de phase 3 avec l'anifrolumab, TULIP-1, n'avait pas montré d'effet significatif sur le critère d'évaluation principal, qui était cette fois l'indice de réponse au lupus érythémateux systémique (IRS). Le lupus est très hétérogène sur le plan clinique et la réponse est difficile à évaluer sans l'utilisation de scores composites agrégeant différents effets sur différents organes.

Une maladie très hétérogène

Les scores d'évaluation SRI et BICLA, qui ont été utilisées respectivement comme critères principal dans les essais TULIP-1 et TULIP-2, sont des indices composites rigoureux qui ont été conçus au cours des programmes de développement d'autres anticorps monoclonaux pour traiter le lupus (belimumab et epratuzumab). Les principes des deux scores composites exigent que les patients ayant une réponse montrent une amélioration globale, ne puissent pas avoir une aggravation cliniquement significative dans des domaines individuels (en particulier une insuffisance d’un des organes) et ne reçoivent pas de traitement spécialisé.

L'efficacité d’après l'IRS est surtout déterminée par une réduction du score total de l'indice d'activité de la maladie du lupus érythémateux systémique (SLEDAI), tandis que l'amélioration de l'indice BILAG est surtout définie par l'efficacité démontrée dans le BICLA. La concordance entre SLEDAI et le BILAG a été démontrée et donne le plus souvent des résultats proches dans plusieurs essais sur le LED. Toutefois, une discordance entre les réponses IRS et BICLA a été observée dans un essai avec l'ustekinumab et dans l'essai TULIP-1, dans lequel les résultats concernant le critère principal IRS étaient négatifs et les résultats du critère secondaire BICLA étaient positifs.

Rôle central de l’interféron de type 1

L'interféron de type I est un médiateur central au processus pathogénique du LED. Ceci a été démontré sur la base de l'analyse par micropuces de l'expression génique des cellules sanguines périphériques, qui montrent une surexpression de centaines de transcriptions géniques induites par l'interféron de type I, collectivement connues sous le nom de « signature génique de l'interféron de type I ».

De plus, de nombreux facteurs de risque génétiques du LED concernent des éléments situés dans la voie de l'interféron de type I, dont les variantes alléliques ont des propriétés d’augmentation de son fonctionnement chez les humains. Étant donné que la signalisation cellulaire en réponse à tous les membres de la famille de l'interféron de type I est médiée par le récepteur de l'interféron de type I, le blocage de ce récepteur a été considéré comme une cible majeure pour corriger la dysrégulation immunitaire observée au cours du LED, ce qui avait été démontré expérimentalement avec l'anifrolumab, dans l’étude MUSE.

En pratique

Si l'on considère les deux paramètres d’évaluation, soit les taux de réponse sur le BICLA et sur l’IRS, utilisés dans les trois essais sur l'anifrolumab (MUSE, TULIP-1 et TULIP-2), les résultats de cinq des six critères principaux et des principaux critères secondaires sont en faveur de l'anifrolumab par rapport au placebo.

C’est donc un apport important pour les malades souffrant d’un lupus qui continuent à être confrontés aux complications découlant d'une maladie souvent incomplètement contrôlée, ainsi qu’aux effets indésirables et aux risques associés aux glucocorticoïdes et aux immunosuppresseurs, actuellement utilisés pour traiter le lupus.

Dans cette perspective, la communauté du lupus fait pression sur les autorités de régulations afin d’accepter des essais dans le lupus qui permettent une plus grande flexibilité dans la définition du succès dans le traitement de cette maladie hétérogène.