HBA1C : supériorité de l'orforglipron comparé à la dapaglifozine

L'étude publiée dans The Lancet le 11 juillet 2026 LIEN a évalué l'efficacité et la sécurité de l'orforglipron, un agoniste oral non peptidique des récepteurs du GLP-1, comparativement à la dapagliflozine, un inhibiteur oral du SGLT2, chez des participants atteints de diabète de type 2 et présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine.

Une durée de 40 semaines

Cette étude multicentrique de phase 3, randomisée, ouverte (en double aveugle sur la dose d'orforglipron), d'une durée de 40 semaines, a été menée dans 73 centres répartis dans six pays. L'étude incluait des adultes atteints de diabète de type 2 traités par metformine (≥ 1 500 mg/jour) présentant une concentration d'hémoglobine glyquée (HbA1c ₎ comprise entre 7,0 % et 10,5 % (53–91 mmol/mol), un poids corporel stable (± 5 %) et un IMC ≥ 23,0 kg/m² ^. Les participants ont été randomisés selon un ratio 1:1:1:1 pour recevoir soit de l'orforglipron (3 mg, 12 mg ou 36 mg) par voie orale une fois par jour, soit 10 mg de dapagliflozine. Le critère d'évaluation principal était la variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale _à la semaine 40, avec une marge de non-infériorité de 0,3 % pour l'orforglipron par rapport à la dapagliflozine. L'analyse a reposé sur le résultat du schéma thérapeutique. L'estimateur du schéma thérapeutique était l'estimateur principal, l'estimateur d'efficacité étant considéré comme un indicateur secondaire. La tolérance a été évaluée chez tous les participants randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude.

L'orforglipron supérieur à la dapaglifozine

Du 10 janvier 2024 au 26 septembre 2025, 1 404 adultes ont été évalués et 962 participants ont été randomisés pour recevoir soit de l’orforglipron à la dose de 3 mg (n = 240), à la dose de 12 mg (n = 241), à la dose de 36 mg (n = 241) ou à la dose de 10 mg de dapagliflozine (n = 240). La population initiale comprenait 474 femmes (49 %) et présentait un âge moyen de 56,1 ans (écart-type : 11,5), un taux d’HbA1c _de 8,14 % (1,04), une durée moyenne du diabète de type 2 de 8,0 ans (6,7) et un IMC de 32,6 kg/m² ⁽ 6,6). À la 40e semaine, pour l’estimation du schéma thérapeutique, toutes les doses d’orforglipron se sont révélées non inférieures à la dapagliflozine pour la réduction du taux d’ HBA1C. La variation par rapport à la valeur initiale du taux moyen d'HbA1c était de –1,23 % (erreur standard 0,08), –1,50 % (0,08) et –1,56 % (0,09) avec l'orforglipron 3 mg, 12 mg et 36 mg, respectivement, contre –0,81 % (0,07) avec la dapagliflozine 10 mg ; la différence de traitement estimée par rapport à la dapagliflozine était de –0,42 % (IC à 95 % –0,62 à –0,23), –0,70 % (–0,90 à –0,49) et –0,75 % (–0,96 à –0,55) avec l'orforglipron 3 mg, 12 mg et 36 mg, respectivement (tous p < 0,0001).

Un plus grand nombre d'arrêts avec l'orforglipron

Les effets indésirables les plus fréquents associés à l'orforglipron étaient des troubles gastro-intestinaux d'intensité légère à modérée, observés chez 112 (47 %) des 240 participants recevant 3 mg d'orforglipron, 112 (46 %) des 241 recevant 12 mg et 130 (54 %) des 241 recevant 36 mg, contre 29 (12 %) des 240 participants recevant de la dapagliflozine. Un plus grand nombre d'arrêts de traitement a été observé avec l'orforglipron à la dose de 3 mg (35 [15 %] sur 240), à la dose de 12 mg (44 [18 %] sur 241) et à la dose de 36 mg (47 [20 %] sur 241) qu'avec la dapagliflozine (14 [6 %] sur 240). Aucun épisode d'hypoglycémie sévère n'a été rapporté.

Les limites de l'étude

L'orforglipron a démontré un contrôle glycémique supérieur à celui de la dapagliflozine, avec un profil de tolérance conforme à la classe des agonistes des récepteurs du GLP-1, y compris des taux d'arrêt de traitement plus élevés en raison d'événements indésirables, ce qui le positionne comme une option de traitement oral potentiellement efficace pour le diabète de type 2.