Obésité : le semaglutide oral pourrait élargir l’accès aux agonistes du GLP1

Chez des adultes en surpoids/obésité sans diabète, le semaglutide à la dose de 25 mg/j par voie orale induirait une perte pondérale de 10% en moyenne par rapport au placebo avec des effets secondaires digestifs acceptables. Au-delà de la facilité de prise, le semaglutide en comprimé pourrait, si son prix est plus bas, élargir l’accès par rapport aux formes injectables.

La progression mondiale de l’obésité et les limites des seules mesures de mode de vie ont installé les agonistes du GLP-1 comme adjuvants du régime diététique. Le semaglutide existe en injection hebdomadaire (2,4 mg) et en comprimé à 50 mg ; une dose orale intermédiaire (25 mg/j) vise à améliorer l’acceptabilité (pas d’injections, pas de chaîne du froid) tout en maintenant l’efficacité.

Dans l’essai OASIS-4, randomisé, en double aveugle versus placebo, la variation pondérale moyenne à 64 semaines atteint −13,6 % sous semaglutide 25 mg contre −2,2 % sous placebo, soit une différence estimée de −11,4 points (IC à 95 % −13,9 à −9,0 ; p<0,001). Cet effet s’observe de façon homogène à travers toutes les catégories d’IMC et se rapproche des amplitudes rapportées avec le comprimé à 50 mg (OASIS-1) et l’injectable 2,4 mg (STEP-1), nonobstant la prudence requise pour toute comparaison indirecte. Les résultats sont publiés dans le New England Journal of Medicine.

La tolérance digestive constitue l’effet indésirable principal

Les critères coprincipaux et secondaires sont atteints : les proportions de patients perdant ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % et ≥20 % de poids sont significativement supérieures au placebo (p<0,001 pour toutes), et l’amélioration cliniquement pertinente de la fonction physique (IWQOL-Lite-CT) est plus fréquente. Les marqueurs cardiométaboliques s’améliorent nettement, avec normalisation fréquente de la glycémie chez les sujets prédiabétiques.

En termes de comparaison clinique, la perte pondérale observée avec l’oral 25 mg (écart d’environ 11,4 points vs placebo) est du même ordre de grandeur que celle décrite avec l’injectable 2,4 mg et l’oral 50 mg, ce qui suggère une efficacité proche pour la réduction du poids, tout en rappelant les différences de populations et de protocoles.

La tolérance digestive constitue l’effet indésirable principal : 74,0 % d’événements gastro-intestinaux sous 25 mg versus 42,2 % sous placebo, le plus souvent légers à modérés et transitoires ; la durée médiane des nausées est courte (13 jours). Ce profil est globalement comparable à celui rapporté avec l’injectable 2,4 mg, y compris pour les taux d’interruptions, et apparaît plus favorable qu’avec le comprimé à 50 mg pour certains effets rares (dysesthésies plus faibles à 25 mg). Pris ensemble, ces éléments suggèrent un équilibre efficacité/tolérance similaire entre les formes orale 25 mg et injectable 2,4 mg, ce qui renforce l’intérêt d’une individualisation guidée par les préférences et les comorbidités.

Une technique pour améliorer l'équitée et l'accès aux soins ?

OASIS-4 est un essai multinational, randomisé, en double aveugle, versus placebo, d’une durée totale de 71 semaines, incluant des adultes sans diabète avec IMC ≥ 30 ou IMC ≥ 27 assorti d’une comorbidité liée à l’obésité, randomisés 2:1 vers semaglutide oral 25 mg ou placebo, en plus d’un régime diététique standardisé. La validité interne est solide ; toutefois, la prédominance féminine, l’absence de comparateur actif (cp à 50 mg ou injectable à 2,4 mg) et ≈ 20 % de non-observants nécessitant des imputations limitent la généralisabilité fine, notamment pour certaines analyses de sous-groupes.

Selon les auteurs, ces données sont en faveur de l’intégration du comprimé à 25 mg comme option de première intention chez les patients sans diabète qui privilégient la voie orale, ont une aversion aux injections ou des contraintes logistiques. Si la simplicité de fabrication de ce type de comprimé se confirmait par un prix inférieur à l’injectable, l’impact sur l’équité d’accès et la diffusion des soins pourrait être majeur. L'observance à long terme reste cependant proche de celle des formes injectables ce qui en limite la portée.