Tumeur KRAS-mutées : réponse dans différentes tumeurs d'un inhibiteur spécifique

Un inhibiteur spécifique du gène KRAS muté, l’adagrasib, permet d'obtenir des réponses objectives chez près de la moitié des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules. Parallèlement, des résultats précoces encourageants sont observés dans d’autres tumeurs porteuses de la même mutation, comme le cancer colorectal, le cancer du pancréas et le cancer de l’endomètre.

L’adagrasib, qui cible une des formes mutées du gène KRAS permet de réduire dans un essai clinique phase I/II, les tumeurs chez la plupart des patients avec des effets secondaires gérables, selon une présentation lors du 32e symposium Digital EORTC-NCI-AACR on Molecular Targets and Therapeutic.

45% de réponse objective dans le poumon

L'essai de phase I/II KRYSTAL-1 (NCT03785249) a testé l'agent, l'adagrasib (MRTX849), chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), de cancer colorectal et d'autres tumeurs solides telles que le cancer du pancréas, de l'endomètre et des ovaires.

Sur les 51 patients atteints de CPNPC participant à l'essai, 45% ont eu une réponse objective, ce qui signifie que leurs tumeurs ont diminué d’au moins 30% et ne se sont pas développées ou propagées à d'autres parties du corps. Le taux de contrôle de la maladie est de 96%, ce qui signifie que 49 des patients ont eu une réponse partielle ou complète ou une maladie stable.

Parmi les 14 patients de la cohorte de phase I/Ib qui ont été suivis pendant une période plus longue (durée médiane de 9,6 mois), une réponse objective est observée chez six d'entre eux (43 %). Cinq de ces six patients sont toujours en traitement à la date limite, quatre de ces six patients étant sous traitement depuis plus de 11 mois.

Réponse prometteuse dans le cancer colorectal

Les résultats chez 31 malades atteints d'un cancer colorectal ou d'autres tumeurs solides ont également été présentés. Sur les 18 patients atteints d'un cancer colorectal qui ont pu être évalués, trois (17%) ont eu une réponse objective confirmée et deux d'entre eux continuent à recevoir un traitement. Un contrôle de la maladie est constaté chez 17 des patients (94 %) et 12 de ces patients continuent à être traités, dont dix des 18 patients sous traitement depuis plus de quatre mois.

Parmi les six patientes qui ont d'autres tumeurs solides et qui ont pu être évaluées, une réponse partielle est confirmée chez une patiente avec un cancer de l'endomètre, un cancer du pancréas, un cancer des ovaires et un cancer du canal cholédoque (cholangiocarcinome). Deux patientes atteintes d'un cancer de l'appendice qui ont été traitées ont obtenu une stabilisation de la maladie. Les six patientes continuent de suivre le traitement.

Tolérance gérable

Dans le cadre de l'essai, les chercheurs ont analysé les effets secondaires indésirables liés au traitement chez les 110 patients qui ont participé aux phases I/Ib et II de l'essai, y compris ceux atteints de cancer colorectal et d'autres tumeurs solides, ainsi que ceux atteints de CPNPC.

Les effets secondaires recouvrent des nausées (54%), de la diarrhée (51%), des vomissements (35%), de la fatigue (32%) et une augmentation des transaminases (20%). Le seul effet secondaire grave à se produire chez plus d'un patient a été une hyponatrémie, qui s'est produite chez deux patients.

Un mode d’action sélectif

L'adagrasib agit en se liant de manière irréversible et sélective au KRAS G12C dans son état inactif, bloquant sa capacité à envoyer des signaux de croissance cellulaire et entraînant la mort des cellules cancéreuses. La mutation du KRAS ciblée, appelée G12C, est associée à un mauvais pronostic et à une absence de réponse aux traitements standard.

La mutation se produit chez environ 14% des adénocarcinomes du poumon, le sous-type le plus courant de CPNPC, 3 à 4% des cancers colorectaux et 2% des cancers du pancréas.

Une percée en oncologie

Jusqu'à récemment, aucun inhibiteur du KRAS n'avait dépassé le stade des essais précliniques, mais en 2018, l'adagrasib figurait parmi plusieurs inhibiteurs du KRAS approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour être étudiés dans le cadre d'essais cliniques débutant en 2019. Tous les patients de l'essai KRYSTAL-1 de phase I/II avaient un cancer avancé et avaient auparavant reçu un traitement standard pour leur maladie, y compris une chimiothérapie et une immunothérapie.

Les chercheurs envisagent désormais de combiner l'adagrasib avec d'autres thérapies ciblées, spécifiques aux différents types de cancers potentiellement répondeurs.