Quand faut-il évoquer une leucémie aiguë lymphoblastique ?

Les signes cliniques révélateurs d’une leucémie aiguë lymphoblastique ne sont pas spécifiques.
Le plus souvent, il s’agit d’une fatigue inhabituelle et durable, majorée à l’effort (montée des escaliers) qui s’explique par l’anémie parfois profonde (inférieure à 7 g/dL), ou d’une altération de l’état général inexpliquée (une macrocytose dans une LAL lors du diagnostic évoque une carence en folates par les cellules tumorales).
Plus rarement, il existe des symptômes en rapport avec l’insuffisance médullaire, tels qu’une infection bactérienne traînante ou récidivante ou difficile à traiter, qui s’explique du fait de la baisse des globules blancs normaux. Il est possible d’observer dans ce contexte, des saignements à répétition du nez et des gencives, avec des saignements sous la peau (hématomes spontanés multiples ou « pétéchies » = petites tâches au niveau des tibias et des chevilles), voire une hémorragie.
L’examen qu’il faut demander immédiatement devant ces signes est une prise de sang avec un hémogramme (numération-formule-sanguine ou NFS) : il va révéler des anomalies du sang évocatrices : une anémie normocytaire, normochrome, arégénérative, une neutropénie, une thrombopénie et la présence de blastes circulants.
Parmi les autres manifestations possibles, il s’agit parfois d’une hypertrophie gingivale, de gros ganglions (« adénopathies ») ou de nodules cutanés (« leucémides »).
La numération-formule-sanguine (ou NFS) réalisée pour une autre raison peut également être la cause de la découverte d’une leucémie au vu des anomalies des globules qui y sont observées.

Comment diagnostiquer une leucémie aiguë ?

Le diagnostic de la leucémie aiguë lymphoblastique repose essentiellement sur un examen de la moelle osseuse réalisé à la suite d’un prélèvement de moelle osseuse dans le sternum, appelé myélogramme, mais cela peut être dans l’os iliaque et c’est une biopsie ostéo-médullaire.
Réalisé sous anesthésie locale, le myélogramme consiste à insérer une aiguille creuse dans un os. Il s’agit généralement du sternum (os plat situé au milieu de la poitrine) ou de l’os iliaque (os du bassin). Une petite quantité de moelle est alors aspirée, ce qui permet au médecin spécialiste de cette analyse, « l’anatomopathologiste », d’analyser les cellules anormales, leurs chromosomes et leurs gènes.
Le spécialiste va poser le diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique devant une moelle qui est le plus souvent richement cellulaire, pauvre en mégacaryocytes, et qui contient, par définition au moins 20 % de blastes (souvent plus, jusqu'à 100 %) avec dans la leucémie aiguë lymphoblastique, des blastes de taille petite ou moyenne et cytoplasme peu abondant.
Enfin, une analyse du liquide céphalo-rachidien peut être réalisée dans certains cas pour rechercher une éventuelle atteinte neurologique associée. Elle nécessite de pratiquer une ponction lombaire, c’est-à-dire une piqûre entre deux vertèbres du bas du dos.
D’autres techniques permettent de mieux caractériser les anomalies cellulaires et sont de plus en plus utilisées. Om peut s’agir de l’immunophénotypisation qui utilise des anticorps monoclonaux spécifiques et une « cytométrie de flux » pour détecter la présence ou l’absence de certaines protéines à la surface des cellules ou à l’intérieur de ces cellules (« cytoplasme »). C’est souvent désormais la cytométrie en flux qui fait le diagnostic (LAL T, B ou LAM...). L’examen cytogénétique est également réalisé : il inclut, classiquement, le caryotype conventionnel, qui examine les chromosomes, et le caryotype par hybridisation avec des sondes fluorescentes (ou FISH) qui recherche des anomalies plus ciblées :
détection d’anomalies de structure (eg BCR-ABL), de nombre (délétions/amplifications) et des mutations ponctuelles. Enfin, l’analyse PCR recherche des marqueurs chromosomique au niveau moléculaire.

Avec quoi peut-on confondre une leucémie aiguë ?

En pratique, il se pose peu, quand les signes cliniques conduisent à réaliser et à interpréter correctement un hémogramme.
Dans les syndromes mononucléosiques de l'adolescent, et notamment la mononucléose infectieuse, le tableau clinique peut être inquiétant quand il associe une asthénie profonde, des ganglions diffus (« polyadénopathie ») et une angine fébrile. Mais l’hémogramme montre une hyperleucocytose constituée de lymphocytes basophiles à tous les stades de l'immunostimulation, à bien différencier de blastes leucémiques.
Les cellules blastiques du compartiment des précurseurs lymphoïdes permettent de différencier les leucémies aiguës lymphoblastiques des lymphomes B ou T où les cellules lymphoïdes sont matures.
Il faut garder en tête que les LAL sont des expansions de lymphoblastes immature et que l’ensemble de ce processus se fait dans la moelle osseuse pour les lymphocytes B, mais dans le thymus pour les lymphocytes T. Si une LAL-B est forcément d’origine médullaire, beaucoup de LAL-T sont probablement d’origine thymique, ce qui pose le problème du diagnostic vis-à-vis des lymphomes lymphoblastiques.

Comment classer une leucémie aiguë lymphoblastique ?

Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont hétérogènes au plan biologique. Ainsi, les lymphoblastes leucémiques doivent être caractérisés par des critères morphologiques, immunologiques, cytogénétiques, biochimiques et de génétique moléculaire pour établir le diagnostic précis des sous-types de LAL, en excluant les autres causes d'insuffisance médullaire. Un myélogramme et des frottis sanguins et médullaires sont donc indispensables pour effectuer une identification de la leucémie car c’est ce classement qui va guider le traitement et contribuer à établir un pronostic.
La classification franco-américano-britannique (FAB) permet de distinguer trois types de leucémies aiguës lymphoblastiques (et neuf types de leucémies aiguës myéloïdes). Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) à chromosome « Philadelphie » sont des LAL pré-B qui se caractérisent par la présence de la translocation t(9;22) et du gène chimérique correspondant BCR-ABL à l'analyse cytogénétique des blastes. Elles représentent plus de 30 % des LAL de l'adulte (mais moins de 5 % des LAL de l'enfant) et sont de pronostic péjoratif. Elles justifient actuellement un traitement spécifique, avec l'association d'un inhibiteur de tyrosine-kinase en plus de la chimiothérapie. Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) de type Burkitt (LAL3 de la classification FAB) correspondent au versant du leucémique du lymphome du même nom. Elle est souvent associée à un syndrome de lyse majeur mais son pronostic s'est amélioré grâce à des polychimiothérapie spécifiques.
L’évolution technologique de la cytométrie en flux révolutionne notre capacité à identifier des sous-clones au diagnostic et à mesurer la maladie résiduelle (ou MRD).

Comment établir le pronostic d’une Leucémie aiguë lymphoblastique ?

En l'absence de tout traitement, la leucémie aiguë lymphoblastique est mortelle en quelques semaines essentiellement par complications hémorragiques et/ou infectieuses. Ce délai peut cependant être nettement prolongé dans certains cas, par un traitement symptomatique (transfusions et traitement des complications infectieuses). Cette attitude est proposée chez les patients de plus de 75 ans chez qui on ne peut envisager de chimiothérapie du fait de la toxicité.
Les facteurs pronostiques aident à déterminer le choix et l'intensité du traitement. Sans prendre en compte les facteurs de risque, la probabilité d'obtenir une rémission complète initiale est ≥ 95 % chez l'enfant et de 70 à 90 % chez l'adulte. Chez l’enfant, 75 % d’entre eux ont une rémission persistante pendant 5 ans, et sont considérés comme guéris. De 30 à 40 % des adultes ont des survies sans maladie continue pendant 5 ans. L'imatinib améliore les résultats chez l'adulte et l'enfant en cas de leucémie aiguë lymphoblastique chromosome Philadelphie–positive. De nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase en ont encore amélioré le pronostic.
Le pronostic des leucémie aiguë lymphoblastique traitées dépend d'un certain nombre de facteurs, dont les plus significatifs sont l'âge jeune, l'existence ou non de maladies associées, la numération leucocytaire (mauvais pronostic si supérieure à 25 000/microL chez l’adulte et 50 000/microL chez l’enfant), le caryotype leucémique avec l'hyperdiploïdie (plus de 50 chromosomes), la réponse au traitement initial (l’obtention d'une rémission complète est un facteur majeur), et la morphologie L1 selon la classification FAB et l’absence d’envahissement du système nerveux central au diagnostic.
Dans les leucémies aiguës lymphoblastiques, sont associées à un mauvais pronostic l’âge élevé surtout chez l’adulte après 60 ans), l'hypodiploïdie (moins de 45 chromosomes), la t(9;22), l’immunophénotype B avec présence d’immunoglobulines de surface ou cytoplasmiques, des phénotypes de cellules T précurseur précoce et une signature BCR/ABL.

Quels sont les principes du traitement d’une leucémie aiguë ?

Le traitement des Leucémies Aiguës Lymphoblastiques a fait des progrès considérables : la survie est passée de 10 % dans les années 60 à 90 % dans les années 2000 mais la plupart de ces progrès a été obtenu avec des médicaments qui existaient déjà il y a 30 ans. Mais les innovations arrivent.
Les protocoles internationaux de chimiothérapie comportent 4 phases : induction de la rémission complète, prévention de l'atteinte neuro-méningée, consolidation de la rémission, traitement d'entretien. La plupart des protocoles expérimentaux sélectionnent les patients qui ont des facteurs de mauvais pronostic afin de proposer un traitement plus intensif, parce que le risque accru de complications toxiques du traitement est compensé par un risque plus élevé d'échec du traitement menant à la mort.
Le traitement vise à obtenir la disparition des blastes anormaux, permettant ainsi à la moelle osseuse normale de reconstituer les populations normales de cellules du sang (globules blancs et rouges, plaquettes). Il comporte généralement plusieurs phases : Le traitement est précédé d’une étape de préparation qui comporte une évaluation du fonctionnement du cœur, pour déterminer si le traitement à venir sera bien toléré, et la recherche des virus du sida et des hépatites, car la découverte de ces maladies amènerait à adapter le traitement. C’est également durant cette période qu’est implanté un cathéter, c’est-à-dire un tuyau souple et fin qui est relié à une veine importante afin de faciliter l’administration du traitement ainsi que les prises de sang. Le cathéter peut être à émergence cutanée, la partie apparente étant munie d’un embout, ou se terminer par un petit boîtier qui est entièrement placé sous la peau. La pose du cathéter est réalisée au cours d’une petite intervention, le plus souvent sous anesthésie locale. Un traitement par corticostéroïde est administré durant cette période.
Le traitement débute par la phase d’induction dont l'objectif est d'obtenir une rémission complète à l’aide d’une polychimiothérapie intensive. Les associations et leur posologie dépendent des facteurs de risque. Les protocoles les plus fréquents associent des corticoïdes, de la vincristine associée à une anthracycline ou de l'asparaginase. D'autres produits peuvent être associés, tels que la cytarabine, l'étoposide ou le cyclophosphamide. Il existe des protocoles à base de méthotrexate à doses fortes suivies d'une « rescue » par l'acide folinique. L'imatinib peut être ajouté à la chimiothérapie dans la leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie positive.
Ce traitement d’induction nécessite environ un mois d’hospitalisation, temps nécessaire à la moelle osseuse pour se reconstituer et fabriquer à nouveau les cellules du sang. Une fois la rémission complète obtenue, un petit nombre de cellules anormales persistent dans la moelle osseuse et d’autres étapes de traitement sont alors nécessaires.
L’infiltration leucémique est importante au niveau des méninges et il est important de réaliser un traitement préventif des récidives à ce niveau qui peut comprendre l’administration dans le liquide céphalo-rachidien (« intrathécale ») d’une association de méthotrexate, de cytarabine et de corticostéroïdes ou du méthotrexate et de la cytarabine seuls.
L'irradiation de la base du crâne (des nerfs crâniens) peut parfois être nécessaire, et elle est souvent utilisée chez le patient à risque élevé de localisation au niveau du SNC (phyperleucocytose, LDH élevée, phénotype B), mais elle est moins utilisée ces dernières années.
Désormais, à la fin de la période d’induction, on stratifie les malades en fonction de la mesure de la maladie résiduelle minimale (MRD pour minimal residual disease) : selon la MRD, il est possible de faire une désescalade ou une intensification au cours de la phase de consolidation.
Le traitement de consolidation a pour objectif de maintenir la rémission et de prévenir les rechutes. Il consiste à administrer de fortes doses de chimiothérapie. Plusieurs cycles de consolidation sur plusieurs mois sont habituellement nécessaires, justifiant de nouvelles hospitalisations plus ou moins longues. Il associe des médicaments qui ont des mécanismes d'action différents de ceux des médicaments utilisés au cours du traitement d'induction.
La transplantation allogénique de cellules-souches est recommandée comme traitement de consolidation dans la leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Ph–positive chez l'adulte ou au cours de la deuxième rechute ou des rechutes ou rémissions ultérieures.
Le traitement d'entretien concerne les patients pour lesquels une greffe n’est pas envisagée. La plupart des protocoles thérapeutiques comprennent un traitement d'entretien par méthotrexate et mercaptopurine. La durée du traitement est habituellement de 2½ à 3 ans, mais peut être réduite en cas de traitements plus intensifs lors des phases initiales. Les essais cliniques d'anticorps monoclonaux dirigés contre des protéines de surface des cellules leucémiques sont en cours, avec quelques nouveaux agents prometteurs.
Dans la leucémie de Burkitt ou la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B matures (morphologie FAB L3), le traitement est généralement court et intensif. En cas de rémission complète persistante au-delà de 1 an après l'arrêt du traitement, le risque de rechute est faible.

Quel traitement en cas de rechute ?

Des cellules leucémiques peuvent réapparaître dans la moelle osseuse, le système nerveux central, les testicules ou d'autres sites.
La rechute dans la moelle est de très mauvais pronostic. Bien que l’on puisse obtenir une deuxième rémission grâce à une nouvelle chimiothérapie dans 80 à 90 % des cas chez l’enfant (30 à 40 % chez l’adulte), sa durée est généralement brève. Traditionnellement, seul un nombre réduit de patients qui ont une rechute médullaire précoce peuvent espérer une nouvelle rémission longue voire une guérison.
Les nouvelles approches d'immunothérapie montrent des résultats précoces impressionnants dans les leucémies aiguës lymphocytaires récidivantes/réfractaires. Des anticorps, tels que le blinatumomab, qui amènent les lymphocytes T à proximité des blastes leucémiques ont une activité dans les leucémies aiguës lymphocytaires récidivantes. Les CAR-T cells, des cellules T chimériques manipulées génétiquement pour être porteuses d'un récepteur antigène, induisent une rémission chez les patients en rechute avec une efficacité remarquable, même si la toxicité n’est pas négligeable. Les premiers CAR-T ont obtenus leur autorisation de mise sur le marché.
Si un donneur HLA-compatible est disponible dans la fratrie, la greffe de cellules-souches hématopoïétiques offre les meilleures chances de rémission longue voire de guérison. On peut aussi avoir recours à des donneurs compatibles non apparentés (« allogreffe de moelle »). La greffe est rarement pratiquée chez les patients au-delà de 65 ans parce que la probabilité de succès est moindre et parce que les effets indésirables sont beaucoup plus souvent mortels.
Lorsque la rechute touche le système nerveux central, le traitement consiste en l'administration intrathécale de méthotrexate (avec ou sans cytarabine et corticostéroïdes), jusqu'à disparition de tous les signes. La plupart des protocoles associent une chimiothérapie de réinduction par voie IV du fait de la probabilité élevée d'une dissémination systémique des cellules blastiques. Le rôle de la poursuite des injections intrathécales ou du recours à une irradiation du SNC est incertain.
Une rechute testiculaire peut se manifester cliniquement par des douleurs et la présence d'une tumeur du testicule ou être uniquement diagnostiquée sur une biopsie. Si l'atteinte testiculaire est unilatérale et cliniquement évidente, le testicule apparemment non impliqué doit être biopsié. Le traitement repose sur la radiothérapie du testicule impliqué et l'administration d'une thérapie systémique de réinduction, comme pour la rechute isolée au niveau du SNC.

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Comment surveiller une leucémie aiguë ?

Une fois l’ensemble des traitements terminé, une surveillance est indispensable. Elle nécessite des consultations régulières avec le médecin hématologue pour détecter une possible rechute et les éventuelles complications tardives des traitements. Une numération formule sanguine de contrôle doit ainsi être réalisée à intervalle régulier dans un premier temps, puis de façon plus espacée. Une leucémie aiguë est loin d’être une maladie au pronostic « désespéré », la guérison peut être obtenue lorsque la rémission se prolonge au-delà de quelques années.
La mesure de la maladie résiduelle minimale est faite à la fin de la période d’induction et de consolidation, mais il n’y a pas de surveillance sur le long terme. La MRD peut être utilisée pour dépister une rechute, mais la rechute clinique est très rapide, donc la MRD a peu d’avantage de ce point de vue.
Le médecin de famille participe de manière active au suivi durant le traitement, en particulier lors de la phase d’entretien ambulatoire qui dure environ deux ans chez les patients atteints de LAL. Le médecin traitant sera ainsi amené à coordonner les soins ambulatoires et les traitements des problèmes intercurrents, en liaison avec l’équipe spécialisée. Ensuite, dans les cinq années suivant une rémission complète, le généraliste peut réaliser le suivi, en alternance avec l’équipe référente du traitement. Ce suivi comprend un examen clinique à un mois, puis tous les deux à trois mois pendant au moins un an, puis tous les six mois jusqu’à cinq ans. Un hémogramme est réalisé tous les mois ou tous les trois mois pendant deux ans, puis tous les trois à six mois pendant les trois années suivantes.
Si aucune rechute n’est survenue pendant cinq ans, le patient est considéré comme guéri. Il est important qu’il soit aidé et accompagné pour reprendre une vie sociale et professionnelle normale, dès que son état général et psychique le permet.
Un suivi à long terme reste cependant nécessaire, notamment pour dépister des complications tardives dues aux traitements telles que des troubles cardiaques liés aux anthracyclines, qui imposent une échographie tous les trois à cinq ans, et des altérations de la fertilité pour des patients en âge de procréer.

Les liens de la leucémie aiguë lymphoblastique

Le site Orphanet sur les maladies rares
Le site de l’association Lorette Fugain
La fiche LAL de la Société Française d’Hématologie

Les liens Pourquoi Docteur

Leucémie aiguë lymphoblastique: les adolescents et les adultes jeunes moins bien soignés que les enfants
Leucémie aiguë lymphoblastique : un nouveau traitement efficace chez les plus jeunes

Les liens You tube