CBNPC muté EGFR en progression : intérêt d’un TKI de 3ème génération :

Parmi les patients atteints d’un adénocarcinome pulmonaire, une mutation de l’EGFR est retrouvée dans 10 à 15% des cas. Parmi eux, une mutation commune ciblable (délétion de l’exon 19 ou mutation L858R de l’exon 21) est retrouvée dans 85% des cas.

Depuis la publication des résultats de l’essai de phase III AURA3 en 2017, l’osimertinib est le traitement de référence en cas de progression associée à l’apparition de la mutation T790M de l’EGFR, sous TKI de 1^ère et 2^ème génération, chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules métastatique porteur d’une mutation commune initialement.

Le lazertinib est un nouveau TKI de l’EGFR de 3^ème génération, irréversible, du laboratoire Janssen. Il a été testé dans un essai de phase 1/2 en monothérapie, à progression sous TK1 de 1^ère et 2^ème génération en cas d’apparition d’une mutation T790M de l’EGFR, dans une population cible comparable à celle de l’essai AURA3. L’osimertinib ayant un accès limité en Corée du sud, cet essai a été possible.

Rappel des données d’efficacité de l’osimertinib

Selon les résultats de l’essai de phase III AURA3, en cas de progression sous TKI de 1ère et 2ème génération avec T790M, la durée médiane de survie sans progression est de 10.1 mois sous osimertinib versus 4.4 mois sous doublet de chimiothérapie (HR=0.30, IC à 95% ; 0.23-0.41, p<0 .001).

Le taux de réponse objective est de 71% versus 31% dans le bras chimiothérapie (OR=5.39, IC95% 3.47-8.48, p<0.001), et le délai de survie sans progression chez les patients atteints de métastases cérébrales est de 8.5mois versus 4.2 mois (HR=0.32, IC à 95% 0.21-0.49).

Les données de survie actualisées rapportent une médiane de survie globale de 26.8 mois versus 22.5 mois (HR=0.87, IC9 à 5% 0.67-1.12, p=0,277).

Bénéfice du lazertinib en termes de taux de réponse objective

Dans l’essai présenté ici et publié dans JCO, le lazertinib était administré à la dose de 240mg par jour chez 78 patients, prétraités par afatinib, erlotinib, et/ou gefitinib. 64% des patients avait reçu une ligne de traitement antérieurement, et 36% deux lignes antérieures. 51% des patients avaient en atteinte cérébrale à la baseline. L’âge médian était de 62 ans. Les critères de jugement principaux étaient la sécurité et le taux de réponse objective (réponse complète + réponse partielle).

Après relecture centralisée 76 patients étaient porteurs de la mutation T790M à la baseline et 2 patients ne portaient pas cette mutation.

Parmi les patients T790M (n=76) le taux de réponse objective est de 55.3% avec 1 réponse complète (1,3%) et 41 réponses partielles (53.9%). La médiane de survie sans progression est de 11.1 mois, avec une médiane de survie globale non atteinte après 22 mois de médiane de suivi.

Le taux de réponse objective intracrânienne est de 85.7% avec une durée de réponse intracrânienne de 15.1mois. Concernant la toxicité 34.6% des patients avaient un garde ≥3 (rash cutané, paronychie, paresthésie, diarrhées).

Concernant les 2 patients sans T790M, un patient a bénéficié d’une réponse partielle durant 30.4 mois et un autre patient a bénéficié d’une stabilité tumorale.

Résultats superposables

Ces résultats sont similaires à ceux retrouvés dans les essais de phases précoces de développement de l’osimertinib. Une phase 3 randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo est actuellement en cours en Corée du sud qui évalue en 1^ère ligne métastatique le lazertinib versus gefitinib.

Il est bien dommage qu’aucune étude ne compare le lazertinib à l’osimertinib en 1^ère ligne avancée, mais on peut envisager que ces molécules soient comparables. Dans un avenir proche, nous serons alors vigilants aux données d’efficacité et de tolérance respectives de ces deux molécules pour choisir le meilleur traitement pour un patient donné.