CBNPC EGFR-muté en 1ère ligne métastatique : la combinaison d’un TKI de l’EGFR à une autre thérapie

Les TKI de l’EGFR sont le traitement standard de 1^ère ligne des patients atteints d’un CBNPC muté EGFR de stade métastatique. Cette courte revue de la littérature publiée en novembre rappelle l’arrivée de l’osimertinib en 1^ère ligne métastatique après les résultats de l’essai FLAURA publiés en 2020².

Cet essai de phase III rapportait en effet dans le bras expérimental osimertinib, versus le bras standard gefitinib/erlotinib un bénéfice en survie sans progression (médiane de survie sans progression de 18.9 mois versus 9.2 mois, p< 0.001) ainsi qu’en survie globale (médiane de survie globale de 38.6 mois versus 31.8 mois, p=0.046).

Association TKI de l’EGFR à la chimio

Bien que les TKIs de l’EGFR jouent un rôle important dans la prise en charge des patients avec un CBNPC avancé muté EGFR, la chimiothérapie reste un traitement majeur chez ces patients, et l’association TKI de l’EGFR + chimiothérapie est en cours d’évaluation. L’essai pivot IPASS³ (Iressa° en 1^ère ligne versus carboplatine-paclitaxel) sur une population asiatique en 2003 montre que les patients atteints d’un CBNPC muté EGFR ont une tendance à mieux répondre à la chimiothérapie que les patients non-mutés EGFR.

L’association d’un TKI de l’EGFR à la chimiothérapie a ainsi été proposée dans plusieurs essais. NEJ009⁴ évalue le gefitinib seul versus gefitinib + carboplatine + alimta avec un taux de réponse de 67% versus 84% respectivement (p<0.001), et une amélioration significative de la PFS (médiane de 11.2 mois versus 20.9 mois, p<0.001 respectivement) et de l’OS (médiane de 38.8 mois versus 50.9 mois, p=0.021 respectivement) en faveur de la combinaison. L’essai Noronha et al.⁵ sur la population indienne évaluant les mêmes traitements retrouve des résultats en faveur de la combinaison.

L’essai FLAURA 2⁶ de phase III qui compare l’osimertinib + platine + pemetrexed versus osimertinib seul, est en cours avec des résultats attendus pour 2023. Une analyse de safety publiée récemment ne montre pas de signal de toxicité dans le bras combinaison.

Association des TKI de l’EGFR avec un anti-angiogénique                                

Il existerait en théorie un effet synergique de cette association ciblant les voies de l’EGFR et du VEGFR. Cette combinaison est testée dans 4 essais de phase III (NEJ026⁷, ARTEMIS⁸, RELAY⁹, ACTIVE¹⁰), si certains résultats sont encore en attente, les bras expérimentaux ne montrent pas pour l’instant d’amélioration du taux de réponse. La toxicité semble acceptable.

La fréquence d’apparition de la mutation de résistance T790M sous TKI de l’EGFR versus TKI de l’EGFR + anti-VEGF est similaire dans les bras comparés, ce qui pose la question de la stratégie de la séquence thérapeutique en introduisant l’osimertinib éventuellement en 2^ème ligne après l’association.

L’osimertinib est lui-même testé en association au bevacizumab dans l’essai de Yu et al.¹¹ de phase 1/2. Les résultats sont encourageants avec un taux de réponse de 80% et une médiane de PFS de 18.4 mois. Un essai de phase III est en cours avec des résultats attendus pour 2025.

Association d’un TKI de l’EGFR avec un anti-MET

L’activation de MET est un autre mécanisme de résistance acquis sous TKI de l’EGFR.  L’amivantamab, anticorps bispécifique anti-MET et anti-EGFR montre des résultats prometteurs dans un essai de phase III en association à un TKI de l’EGFR de 3^ème génération (NCT04487080).

Pour conclure, l’association d’un TKI de l’EGFR avec soit la chimiothérapie, soit un anticorps monoclonal anti-VEGF, sont en cours d’évaluation et seront probablement utilisées en routine dans un avenir proche chez les patients atteints d’un CBNPC métastatique muté EGFR.

 

Bibliographie

¹ EGFR Combination Therapy Should Become the New Standard First-Line Treatment in Advanced EGFR-Mutant NSCLC, Sara Moore et al., Journal of Thoracic Oncology Vol. 16 No. 11: 1788–1792, November 2021

² Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFRmutated advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382:41– 50

³ Lee JG, Wu R. Erlotinib-cisplatin combination inhibits growth and angiogenesis through c-MYC and HIF-1a in EGFR-mutated lung cancer in vitro and in vivo. Neoplasia. 2014;17:190–200

⁴ Hosomi Y, Morita S, Sugawara S, et al. Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for non–small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor: NEJ009 study. J Clin Oncol. 2019;38:115– 123

⁵ Noronha V, Patil VM, Joshi A, et al. Gefitinib versus gefitinib plus pemetrexed and carboplatin chemotherapy in EGFR-mutated lung cancer. J Clin Oncol. 2019;38:124– 136

⁶ Kim S, Planchard D, Feng P, et al. 366M0 - osimertinib plus platinum-pemetrexed in newly-diagnosed EGFR mutation (EGFRm)-positive advanced NSCLC: safety run-in results from the FLAURA2 study. Ann Oncol. 2020;31(suppl 6):S1382–S1385

⁷ Saito H, Fukuhara T, Furuya N, et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026): interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20:625–635

⁸ Zhou Q, Wu Y, Cheng Y, et al. CTONG1509: phase 3 study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC. Ann Oncol. 2019;30(suppl 5):v602–v660

⁹ Nakagawa K, Garon EB, Seto T, et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20:1655–1669

¹⁰ Zhang L, Zhao H, Zhang Z, et al. LBA50 ACTIVE: Apatinib plus gefitinib versus placebo plus gefitinib as first-line treatment for advanced epidermal growth factor receptor-mutant (EGFRm) non-small-cell lung cancer (NSCLC): a multicentered, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial (CTONG1706). Ann Oncol. 2020;31(suppl 4):S1181

¹¹ Yu H, Schoenfeld A, Kim R, et al. A phase 1/2 study of osimertinib and bevacizumab as initial treatment for patients with EGFR-mutant lung cancers. Poster presentation at: 2019 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June, 2019; Chicago, IL