Mélanome BRAF-muté : supériorité de la séquence immunothérapie puis thérapie ciblée

Avec près de 80 000 nouveaux cas chaque année en France, les cancers de la peau sont les cancers les plus fréquents. Parmi eux, 15 400 mélanomes sont identifiés tous les ans, soit 10% des cancers de la peau. Les mélanomes au stade avancé ont nettement bénéficié de l’immunothérapie.

Un essai clinique randomisé de phase III intitulé DREAMseq vient encore d’appuyer les effets positifs de l’immunothérapie anti-PD1/CTLA4-Ig, en 1ère ligne, avant les thérapies ciblées anti-BRAF/anti-MEK. Cet essai a même été interrompu prématurément car les résultats significatifs sont apparus plus tôt que prévu. Il montre que l'immunothérapie est la meilleure approche en 1ère ligne des mélanomes avancés, même pour les personnes dont les tumeurs ont une mutation BRAF qui jusqu'ici étaient traitées en première ligne par des thérapies ciblées.

"Les associations de médicaments testées dans cet essai améliorent toutes la survie par rapport aux normes de soins antérieures, mais nous savons maintenant quelle association doit être administrée en premier pour obtenir un bénéfice maximal pour la grande majorité de nos patients, explique le Dr Michael Atkins, médecin au Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center. Cet essai devrait fournir des indications plus claires aux cliniciens sur le moment où il faut administrer tel ou tel traitement."

Une augmentation du taux de survie globale à deux ans

265 participants souffrant d’un mélanome métastatique naifs de tout traitement ont participé à partir de 2015 à l’essai. Ils ont été répartis au hasard dans deux groupes : le premier a reçu une première combinaison de médicaments, suivie d’une autre combinaison si leur cancer résistait à la première.

La première association de médicaments comprenait dabrafenib et trametinib, ciblant la mutation du gène BRAF, qui favorise la prolifération tumorale. L'autre association comprenait 2 immunothérapies, l'ipilimumab et le nivolumab.

Les résultats de l'essai sont suffisamment significatifs pour que l'essai soit arrêté prématurément et fasse l'objet d'une publication précoce. Ils montrent que, même si l'association anti-BRAF/anti-MEK agit plus rapidement, le taux de survie globale à deux ans des personnes qui ont d'abord reçu une immunothérapie est de 72%, contre 52% pour celles qui ont d'abord reçu les thérapies ciblées. La survie sans progression, c'est-à-dire lorsque le cancer est stable ou s'améliore, était également en faveur des personnes qui avaient reçu en premier les immunothérapies.

Des effets réciproques contrastés

La réponse à la thérapie ciblée BRAF/MEK est la même, que les patients aient reçu le dabrafenib/trametinib avant ou après l'immunothérapie (43% et 48%, respectivement), ce qui suggère que l'immunothérapie n'exerce aucune influence sur la réponse à la thérapie ciblée.

En revanche, bien que la réponse à l'immunothérapie de première ligne ait été de 46%, similaire à celle de la thérapie ciblée, en deuxième ligne, le taux de réponse est tombé à 30% après une thérapie ciblée préalable, ce qui pourrait suggérer que la résistance à la thérapie ciblée pourrait être de nature immunosuppressive ou que l'état immunitaire du malade se soit dégradé à un point tel que l'immunothérapie ne soit plus capable de relancer ce système.

D’autres essais nécessaires

Subsiste toutefois une énigme : certains patients n’ont pas bien répondu aux traitements d'emblée par immunothérapie, et le passage aux thérapies ciblées n’a pas non plus fonctionné. "Nous nous concentrons pour essayer de déterminer pourquoi il n'y a pas eu de bénéfice pour ce petit groupe de patients", souligne le Dr Atkins. Se pose également la question de l'intérêt de la double immunothérapie (PD1/CTLA4) versus une immunothérapie par anti-PD1/PDL1 seule.

Les excellents résultats obtenus lors de l’essai poussent cependant les chercheurs à croire que tous les patients atteints de mélanome métastatique et qui n'ont pas d'autres facteurs de complication devraient désormais être traités d'abord par immunothérapie. Ils souhaitent désormais déterminer quel régime d’immunothérapie est le meilleur traitement initial du mélanome métastatique.