Cancer du sein BRCA / ATM muté : Avalumab + Talazoparib, quel que soit le type tumoral ?

Du fait de mécanismes d'action complémentaires, des études pré cliniques suggèrent une synergie d’action entre PARPi et immunothérapie, avec des 1^ères études cliniques, tel l’essai MEDIOLA ou TOPACIO dans le cancer du sein, qui appuient cette idée avec des taux de réponse intéressants.

Le développement des PARPi s’est jusqu’à présent concentré sur les tumeurs associées aux mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 (sein/ovaire/prostate/pancréas), néanmoins d’autres gènes de réparation de l’ADN peuvent être mutés (ATM) et conférer un risque de cancer héréditaire. Ces altérations peuvent également être présentent dans d’autres tumeurs solides, pour lesquelles les options de traitement sont actuellement limitées. Existe-t-il un bénéfice d’une telle association, indépendamment du type tumoral et du type de mutation ?

JAVELIN, un essai agnostique du type tumoral

Un article publiés JAMA Oncology en Novembre 2022 présentent les résultats d'un essai de phase 2b, non randomisé, incluant 200 patients présentant un cancer de stade avancé, indépendamment du primitif, 159 dans la cohorte BRCA muté et 41 dans la cohorte ATM.  Les cancers associés à BRCA étaient de fait les plus représentés avec 28,5 % de cancer du sein, 14,5 % de cancer de l’ovaire, 15,5 % de cancer de prostate et 10,5 % de cancer du pancréas. Parmi les autres types tumoraux, on retrouve des cancers colo-rectaux, endomètriaux, cholangiocarcinome, urothéliale et leiomyosarcome.

L’ensemble des patients recevaient un traitement par Avelumab à 800 mg tous les 15 jours et talazoparib à 1 mg par jour.

Taux de réponse de 30,3 % pour les cancers BRCA 

Dans la cohorte BRCA, 26,4 % des patients ont obtenu une réponse avec une durée médiane de réponse de 10,9 mois. Réponse drivée par le sous-groupe de patients présentant un cancer associé à BRCA (119 patients) avec alors un taux de réponse de 30,3 % (47,1 % pour les cancers du sein et 19,2 % pour le cancer de l’ovaire) versus 15 %. A noter que, bien que n’appartenant au spectre des tumeurs associées à BRCA, les 3 patientes avec leiomyosarcome utérin ont répondu de façon prolongée au traitement.

Les tumeurs ATM mutées ne semblent pas répondre à l’association talazoparib – avelumab, avec un taux de réponse de 4,9 %.

Avelumab + talazoparib, une place encore à définir

L’association immunothérapie/PAPRi est réalisable avec un profil de tolérance acceptable, une toxicité essentiellement hématologique pour le talazoparib et immunoinduite pour l’avelumab.

Le type tumoral semble finalement conditionner la réponse à cette association, le développement d’essais futurs devant être axé sur les cancers associés à BRCA avec une exception néanmoins pour les leiomyosarcomes utérins. La question reste celle du bénéfice apporté par l’immunothérapie par rapport aux PARPi seuls, qui ont déjà une place dans l’arsenal thérapeutique de ces tumeurs, il pourrait s’agir d’un sous-groupe de patients à définir ? Les données exploratoires apportent des pistes de réflexion avec des taux de réponse bien plus important en cas de charge mutationnelle tumorale élevée (62,5 % versus 23,9 %), cette sous-population tirerait-elle un réel bénéfice de l’association ?