Cancer de la vessie : intérêt d’une association nintedanib + chimiothérapie en néoadjuvant

Le traitement standard du carcinome localisé envahissant la musculaire (stade T2-4, N0, M0) est une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine suivie d'une cystectomie totale et d'une dissection des ganglions lymphatiques pelviens, ou d'une chimioradiothérapie préservant les organes, mais les récidives sont fréquentes.

Des chercheurs ont découvert que l'ajout à la chimiothérapie néoadjuvante standard du nintedanib, un inhibiteur multikinase ayant déjà une AMM dans la fibrose pulmonaire idiopathique, pouvait améliorer de manière significative le taux de survie globale des patients atteints de cancer de la vessie à un, deux et cinq ans.

Bien que l'étude de phase 2, publiée dans The Lancet Oncology, n'ait pas objectivé d'amélioration significative de la réponse complète pathologique, le critère primaire, les résultats ont montré que l'ajout du nintedanib pouvait améliorer de manière significative le taux de survie globale des patients atteints de cancer de la vessie localement avancé à un, deux et cinq ans.

Des résultats en survie mais pas en réponse complète

L'essai NEOBLADE objective des taux de survie globale à un an de 96% pour le groupe nintedanib contre 81% pour le groupe placebo ; de 89% pour le groupe nintedanib contre 69% pour le groupe placebo à deux ans, et de 60% pour le groupe nintedanib et 49% pour le groupe placebo à cinq ans.

La survie globale était un critère d'évaluation exploratoire post-hoc. Aucune amélioration significative n'a été constatée dans le critère secondaire de la survie sans progression entre les deux groupes.

Contrairement aux études sur le sunitinib et le sorafenib, des inhibiteurs du VEGF, cette étude montre que ce traitement ambulatoire par nintedanib est bien toléré, sans majoration des effets secondaires de la chimiothérapie standard.

Un essai de phase 2

NEOBLADE est un essai de phase 2 à bras parallèles, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, testant l'association d'une chimiothérapie néoadjuvante à base de gemcitabine et de cisplatine avec le nintedanib ou un placebo, dans le cancer de la vessie localement avancé et envahissant la musculaire. Les patients inclus étaient âgés de 18 ans ou plus, avec un statut ECOG de 0-1, et ont été recrutés dans 15 hôpitaux du Royaume-Uni.

Ils ont été randomisés en double aveugle entre : le nintedanib par voie orale (150 mg ou 200 mg deux fois par jour pendant 12 semaines) ou un placebo, en plus de la chimiothérapie néoadjuvante habituelle avec de la gemcitabine par voie intraveineuse à 1000 mg/m2 les jours 1 et 8, et du cisplatine par voie intraveineuse à 70 mg/m2 le jour 1 d'un cycle de 3 semaines.

Le critère d'évaluation principal est le taux de réponse complète pathologique, évalué lors de la cystectomie, ou au jour 8 du cycle 3 (plus ou moins 7 jours) si la cystectomie n'a pas eu lieu. Les analyses ont été effectuées en intention de traiter.

Un antifibrosant multikinase

Le nintedanib est un inhibiteur multikinase des récepteurs tyrosine kinase PDGF-R, FGFR-1 et VEGFR-2. Il a une autorisation de mise sur le marché dans la fibrose pulmonaire idiopathique et est testé dans le cancer du poumon non à petites cellules.

Il s'agit du premier essai randomisé à montrer que l'intensification de la chimiothérapie néoadjuvante par l'ajout d'inhibiteurs multikinases peut être délivrée sans majoration des effets secondaires et comme pouvant améliorer la survie. Ces résultats suggèrent que l'inhibition de l'angiogenèse pourrait jouer un rôle plus tôt dans le cours évolutif de la maladie lors du traitement du cancer de la vessie localisé et ils pourraient être liés à des modifications du microenvironnement des cellules cancéreuses.

Le cancer du poumon et le cancer de la vessie partagent des facteurs de risque communs tels que le tabagisme, ont une charge mutationnelle tumorale élevée et ont des régimes de chimiothérapie similaires.

Des facteurs de risque de métastases

La densité des microvaisseaux (une mesure de l'angiogenèse tumorale) et les concentrations sériques élevées de VEGF semblent être associées à des résultats cliniques plus mauvais dans le carcinome urothélial. Une stratégie potentielle consiste donc à associer des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant les récepteurs du VEGF à une chimiothérapie néoadjuvante.

Contrairement aux études sur le sunitinib et le sorafenib, d’autres inhibiteurs multikinases dont le VEGF, cette association de nintedanib et de chimiothérapie a été bien tolérée en néoadjuvant. L'impact potentiel de l'ajout du nintédanib, à la chimiothérapie néoadjuvante standard, chez les patients qui ont une altération des biomarqueurs spécifiques ciblés par ce médicament, et qui pourraient avoir un risque beaucoup plus élevé de métastases, semble une perspective intéressante.