Diabète de type 2 : supériorité d’un agoniste combiné des récepteurs GIP/GLP-1 sur l’insuline

Le tirzépatide, un nouvel antidiabétique, est à la fois non inférieur et supérieur à l'insuline dans le traitement du diabète de type 2 non équilibré par une association metformine avec ou sans iSGLT2 pendant au moins 3 moins. Ce sont les résultats de l'essai SURPASS-3 qui est publié dans The Lancet.

Au cours de cet essai de phase III sur 1437 diabétiques de type 2 et sur 52 semaines, les trois doses de tirzépatide (5, 10 ou 15 mg), une fois par semaine, entraînent des réductions significativement plus importantes de l'HbA1c que l'insuline dégludec, une injection par jour avec titration.

Jusqu'à 93% des participants sous tirzépatide atteignent un taux d'HbA1C inférieur à 7% et jusqu'à 48% atteignent un taux d'HbA1C inférieur à 5,7%.

Essai en groupes parallèle

A partir d'un taux initial moyen d'HbA1c de 8,17%, les réductions d'HbA1c à la semaine 52 sont de 1,93% pour le tirzépatide 5 mg, 2,20% (pour le tirzépatide 10 mg, et 2,37% pour le tirzépatide 15 mg, versus 1,34% pour l'insuline dégludec. La marge de non-infériorité de 0,3% est donc respectée.

La différence de traitement estimée (ETD) par rapport à l'insuline dégludec est comprise entre -0,59% et -1,04% pour le tirzépatide (p<0,0001 pour toutes les doses de tirzépatide).

À la semaine 52, entre 82% et 93% (en fonction de la dose) des patients traités par le tirzépatide atteignent un taux d'HbA1c inférieur à 7%, le taux d'HbA1c cible recommandé par l'American Diabetes Association (ADA), contre seulement 61% des patients sous insuline dégludec.

Bénéfice sur la réduction du poids

Les avantages du tirzépatide ne se limitent pas au contrôle de la glycémie, mais s'étendent également à une réduction du poids. A la semaine 52, à partir d'une valeur de base de 94,3 kg, les trois doses de tirzépatide diminuent le poids (-7,5 kg à -12,9 kg), tandis que l'insuline degludec augmente ce poids de 2,3 kg. La différence de traitement estimée (ETD) par rapport à l'insuline degludec varie de -9,8 kg à -15,2 kg pour le tirzépatide (p<0,0001 pour toutes les doses de tirzépatide).

Parmi les autres bénéfices du tirzépatide, on observe également une réduction de l'IMC, du tour de taille, des pressions artérielles systolique et diastolique moyennes, ainsi qu’une diminution des concentrations moyennes d'alanine aminotransférase et d'aspartate aminotransférase.

Des effets secondaires modérés

Les événements indésirables les plus fréquents chez les participants traités par le tirzépatide sont des événements gastro-intestinaux légers à modérés qui diminuent avec le temps. Une incidence plus élevée de nausées (12 à 24%), de diarrhées (15 à 17%), de diminution de l'appétit (6 à 12%) et de vomissements (6 à 10%) est logiquement rapportée chez les participants sous tirzépatide que chez ceux traités par l'insuline dégludec (2%, 4%, 1% et 1%, respectivement).

Une hypoglycémie (< 54 mg/dL ou grave) est rapportée chez cinq (1%), quatre (1%) et huit (2%) participants sous tirzépatide 5, 10 et 15 mg, respectivement, contre 26 (7%) sous insuline dégludec.

L'arrêt du traitement en raison d'un événement indésirable est plus fréquent dans les groupes tirzépatide que dans le groupe insuline dégludec. Cinq participants sont décédés au cours de l'étude ; aucun des décès n'a été considéré par les investigateurs comme étant lié au traitement de l'étude.

Une nouvelle classe d’antidiabétique

Le tirzépatide est un nouvel agoniste des récepteurs du polypeptide inhibiteur gastrique (GIP) et du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), injectable une fois par semaine. Cette molécule combine les actions des incrétines GIP et GLP-1 dans une seule molécule, ce qui représente une nouvelle classe d’hypoglycémiant dans le traitement du diabète de type 2.

Le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), la principale hormone incrétine chez les personnes en bonne santé, est également insulinotrope. Mais, contrairement au GLP-1, il est aussi glucagonotrope de manière glucose-dépendante : dans des conditions d'hyperglycémie, le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose stimulerait la libération d'insuline, abaissant ainsi les niveaux de glucagon, et dans des conditions d'euglycémie ou d'hypoglycémie, les niveaux de glucagon seraient augmentés.

Une molécule très prometteuse

Chez les patients diabétiques de type 2, le tirzépatide (5, 10 et 15 mg) est supérieur à l'insuline degludec titrée, avec des réductions plus importantes de l'HbA1c et du poids et un risque plus faible d'hypoglycémie. Le tirzépatide aurait un profil de sécurité similaire à celui des agonistes des récepteurs GLP-1.

Cette étude réalisée en ouvert n’a que 52 semaines de suivi et l’impact du composant GIP de ce traitement est encore mal compris, notamment en ce qui concerne ses effets sur le tissu adipeux, la circulation sanguine intestinale, la sécrétion de glucagon et la résorption osseuse. Les autres études du programme sont cohérentes avec SURPASS-3 mais d’autres études sont nécessaires en vie réelle. Eli Lilly, le promoteur de cette étude, développe également cette molécule dans le traitement de l’obésité.