Cancer du poumon localement étendu : les vrais espoirs de l’immunothérapie

Dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de stade III non opérable et localement avancé, la survie sans progression médiane (critère primaire) est de 16,8 mois dans le groupe traité par durvalumab versus 5,6 mois dans le groupe traitement conventionnel seul. Ceci correspond à une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 48% (HR = 0,52 ; intervalle de confiance à 95%, 0,42 à 0,65), avec un meilleur taux de réponse. Ce sont les résultats d’une analyse intermédiaire planifiée de l’étude PACIFIC qui est publiée dans le New England Journal of Medicine. Ce bénéfice est observé indépendamment du stade de la maladie NSCLC (IIIA ou IIIB), du type histologique ou de la distribution géographique.

Une belle étude contrôlée

L'étude PACIFIC est un essai contrôlé versus placebo de phase 3, qui a évalué le rôle d’un inhibiteur du PD-L1 dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de stade III localement avancé et non opérable. Les patients inclus avaient une maladie qui n'avait pas encore progressé après avoir reçu au moins deux cycles de chimiothérapie à base de platine en même temps qu’une radiothérapie à une dose de 54 à 66 Gy (« radiochimiothérapie »). Au total, 713 patients ont été tirés au sort pour recevoir, dans un rapport 2:1, un anticorps anti-PDL1, le durvalumab, à la dose de 10 mg par kilogramme de poids corporel ou un placebo tous les 2 semaines jusqu'à 12 mois. 

Un cancer du poumon fréquent

Les malades stade III non opérable (où la totalité du cancer ne peut pas être enlevée par a chirurgie) constituent environ le tiers de tous les malades souffrant de cancer du poumon non à petites cellules. Ce sont des tumeurs primaires localement avancées, soit avec une infiltration médiastinale générale, soit une atteinte des ganglions lymphatiques médiastinaux locorégionaux.

La radiochimiothérapie est la norme de traitement de ce cancer du poumon non à petites cellules de stade III, mais seulement 15% des patients sont encore en vie 5 ans après une radiochimiothérapie, et ce pourcentage reste largement inchangé malgré plusieurs essais randomisés intégrant la chirurgie, une augmentation des doses de radiothérapie ou l’association radiothérapie-chimiothérapie, les agents biologiques ou le traitement vaccinal.
 

La survie sans progression annonce la survie globale

La survie globale continue d'être la norme pour les résultats dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé. Néanmoins, dans l'étude PACIFIC, la survie sans progression a été de près de 17 mois dans le groupe traité par durvalumab, soit près d'un an de plus que la survie sans progression dans le groupe placebo : cette durée est sans précédent dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de stade III. De plus, la survie sans progression a été corrélée avec la survie globale dans des études de chimioradiothérapie antérieures.

Parmi les autres paramètres pertinents, il faut mentionner le développement de nouvelles lésions lointaines plus fréquemment observées dans le groupe placebo que dans le groupe traité par le durvalumab. Plus particulièrement, les métastases cérébrales se sont développées chez deux fois plus de malades dans le groupe placebo que dans le groupe recevant le durvalumab (11,0% vs 5,5%).

Une bonne tolérance

La radiothérapie peut potentiellement augmenter le risque d'une pneumonie auto-immune sous anti-PD-L1. Dans PACIFIC, des événements indésirables liés au traitement surviennent chez 67,8% des patients du groupe durvalumab, contre 53,4% des patients du groupe placebo. Le taux d'événements indésirables à médiation immunitaire est de 24,2% avec le durvalumab et de 8,1% avec le placebo.

Le traitement a été interrompu en raison d'une pneumonie chez 6,3% des patients qui avaient reçu du durvalumab et 4,3% chez ceux ayant reçu un placebo. Dans l'ensemble, une légère augmentation des effets toxiques a été notée dans le groupe du durvalumab, mais les taux d'événements indésirables graves liés à l'immunité et une pneumonie, en particulier, ne sont pas significativement plus fréquent dans le groupe durvalumab.

Faible utilité du statut PDL1

Le bénéfice de l'étude PACIFIC est observé chez des patients ayant des types histologiques adénocarcinome et épidermoïdes, ainsi que chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de stade IIIA et IIIB. Des avantages sont également observés indépendamment du statut PD-L1. La moitié des patients inclus dans cette étude présentait un cancer du poumon épidermoïdes, dans lequel la corrélation entre le biomarqueur PD-L1 et le bénéfice dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé est faible. Ces données supportent le concept de radiochimiothérapie de séquençage avant blocage de la voie PDL1. Le séquençage exact de cette stratégie combinée concernant le moment et la durée de l'intervention de l'inhibiteur du PDL1 nécessitera une évaluation ultérieure plus poussée.

Les résultats de l'étude PACIFIC soutiennent donc largement l'intégration d’un inhibiteur du PDL1 dans la stratégie du traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de stade III non opérable et influera sans aucun doute sur la conception des futurs essais dans les cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de stade I à III. Le séquençage de l'ADN tumoral de nouvelle génération, basé sur l’ADN tumoral circulant dans le sang, pourrait permettre aux chercheurs d'identifier de façon prospective les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de stade I à III opérable et présentant le risque de rechute le plus élevé.