Polyarthrite rhumatoïde : un traitement oral au niveau des biothérapies injectables

Chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (RA) et ayant une réponse insuffisante au méthotrexate en monothérapie, le tofacitinib oral administré en association avec du méthotrexate permet d’obtenir une réponse ACR50 dans 46% des cas et est non-inférieur à l’association adalimumab-méthotrexate (44% d’ACR50), ce qui n’est pas le cas du tofacitinib en monothérapie. Les résultats de l'essai « ORAL Strategy » ont été présentés à l’Eular et publiés dans le Lancet.

Etude de non-infériorité

Il s’agit d’un essai multicentrique, phase 3b/4, randomisé, de non-infériorité réalisé dans 194 centres de 25 pays. Il a été réalisé en double aveugle chez des polyarthrites rhumatoïdes âgées de 18 ans, actives malgré un traitement par le méthotrexate en monothérapie.

Les malades ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir du tofacitinib par voie orale (5 mg deux fois par jour) en monothérapie ou en association au méthotrexate, ou de l'adalimumab sous-cutané (40 mg par semaine) en association au méthotrexate. Les patients inclus ont été vaccinés contre le zona à la discrétion des enquêteurs.

Le critère d'évaluation principal était la proportion à mois 6 de patients atteignant une réponse ACR d'au moins 50% (ACR50) dans l'ensemble de chaque groupe d'analyse (tous les patients qui ont été assignés au hasard à un groupe et ont reçu au moins une dose de l'étude traitement).

46% de patients ACR50

À 6 mois, la réponse ACR50 a été atteinte chez 147 (38%) des 384 patients sous tofacitinib en monothérapie, 173 (46%) de 376 patients atteints sous tofacitinib et méthotrexate et 169 (44%) de 386 patients sous adalimumab et méthotrexate. La non-infériorité a été validée pour le tofacitinib en association au méthotrexate par rapport à l'association adalimumab-méthotrexate (différence 2% [98·34% IC -6 à 11]).

Selon les critères de non-infériorité pré-définis, l’association tofacitinib-méthotrexate est considérée comme non-inférieure à l'association adalimumab-méthotrexate, selon les chercheurs. Ce qui n’est pas le cas pour le tofacitinib en monothérapie versus adalimumab-méthotrexate ou versus tofacitinib-méthotrexate

Une tolérance cohérente

A 6 mois, 30% des patients du groupe tofacitinib plus méthotrexate ont eu des effets indésirables liés au traitement versus 35% des patients du bras adalimumab plus méthotrexate et 26% de ceux du bras tofacitinib en monothérapie. Par ailleurs, respectivement 7%, 10% et 6% des patients de ces groupes ont abandonné leur traitement en raison d'événements indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans tous les groupes de traitement sont les infections des voies respiratoires supérieures, l'élévation de l'alanine aminotransférase, une rhinopharyngite, des infections urinaires et des nausées.

Deux (1%) des 384 patients recevant le tofacitinib en monothérapie sont décédés.

Aucun évènement indésirable nouveau ou inattendu n'a été signalé pour l'un ou l'autre traitement dans cette étude sur une période de suivi allant jusqu'à 1 an pour certains malades.

En pratique

Le tofacitinib est un inhibiteur oral de Janus kinase 1 et 3, indiqué entre autres dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

L’étude « ORAL strategy » est une étude randomisée, en double aveugle et bien menée (analyse en intention de traitement). Elle est cohérente à une étude précédente et montre que, chez des malades souffrant de polyarthrite rhumatoïde et ayant une réponse insuffisante au méthotrexate en monothérapie, l’association tofacitinib-méthotrexate est non-inférieure, voire équivalente, à l’association adalimumab-méthotrexate. La proportion de malades ayant une faible activité de la maladie à 6 mois, (évaluée sur l'indice simplifié d'activité de la maladie) est également comparable dans les deux groupes d’association, alors qu’elle est plus faible chez les malades recevant de la monothérapie.

Chez les malades vaccinés contre le zona, les effets secondaires sont équivalents entre les 2 groupes association et on a par ailleurs pour le tofacitinib en association des suivis de malades à très long terme qui sont très rassurants (cette molécule est disponible aux Etats-Unis.

Cette association tofacitinib-méthotrexate, qui peut être entièrement orale, semble très intéressante dans le traitement de 2^e ligne de la polyarthrite rhumatoïde. Il s’agit d’une étude de stratégie thérapeutique et il est désormais clair qu’en cas d’échec au méthotrexate seul, l’association au tofacitinib semble plus prometteuse que le remplacement du méthotrexate par le tofacitinib. Il conviendra de regarder le détail des sous-groupes de malades, mais il apparaît dans cette étude que l’association méthotrexate-tofacitinib puisse venir s’intercaler entre le méthotrexate en monothérapie et l’association méthotrexate-anti-TNF, et repousser cette dernière en 3^e ligne si le coût du tofacitinib est intéressant, y compris par rapport aux biosimilaires des anti-TNF.