Cancer gynécologique à cellules claires : association anti-PD1 / anti-CTLA4

Les cancers gynécologiques à cellules claires concernent 5 à 20 % des cancers de l’ovaire, et moins de 10 % des cancers de l’endomètre. Caractérisés par un profil mutationnel particulier (mutation ARID1A, PIK3CA plus fréquentes), une présentation clinique spécifique (d’avantage d’évènements thrombo-emboliques, des syndromes paranéoplasiques), ces cancers sont de mauvais répondeurs aux chimiothérapies, dont les sels de platines, et donc de mauvais pronostic.

Plusieurs études ont testé d’autres associations, afin de développer des alternatives : Bevacizumab Sintilimab, avec un taux de réponse de 40 %, ou encore le Pembrolizumab en monothérapie, avec un taux de réponse de 25 %. L’étude ci-dessous, s’intéresse spécifiquement à la cohorte des cellules claires gynécologiques de l’essai MOST CIRCUIT.

Un taux de réponse objective de 54 %

En pratique, entre Aout 2021 et Février 2024, 28 patientes présentant un cancer à cellules claires d’origine ovarienne ou endométriale, métastatiques, naïves de traitement ou ayant déjà reçu au plus une ligne de chimiothérapie, ont été incluses dans l’essai monobras de phase II, MOST Circuit.

Par ailleurs, 26 patientes ont finalement été traitées par l’association Ipilimumab (1 mg/kg) et Nivolumab (3 mg/kg) toutes les 3 semaines, pendant 4 cures, suivie d’une maintenance par Nivolumab 480 mg toutes les 4 semaines, pendant maximum 2 ans. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective selon RECIST, la survie sans progression à 6 mois, et les critères secondaires la survie globale, la survie sans progression.

Un taux de survie sans progression à 6 mois de 58 %

Le suivi médian était de 11,2 mois. Parmi les 28 patientes incluses, 24 présentaient un cancer de l’ovaire et 4 un cancer de l’endomètre. L’âge médian était de 55 ans. Au total, 32 % des patientes étaient naïves de traitement systémique pour la maladie métastatique, seulement 2 patientes présentaient un profil en faveur d’une instabilité micro satellitaire. En termes d’efficacité, on note un taux de réponse objective de 54 % avec 3 patientes en réponse complète, et 12 en réponse partielle. Ce taux était de 55 % spécifiquement en cas d’origine ovarienne et 50 % pour les endomètres.

Le taux de contrôle tumoral, incluant les 2 patientes avec une maladie stable, était de 62 %. On ne note pas de différence significative en fonction d’une chimiothérapie de 1^ère ligne préalable ou en cas de patientes naïves de traitement. Le taux de survie sans progression à 6 mois était de 58 %. La médiane de survie sans progression était évaluée à 10 mois. La durée médiane de réponse ainsi que la médiane de survie globale sont actuellement non atteintes. Aucune corrélation n’a été observé entre mutations génomiques et réponse tumorale.

Concernant la tolérance, les données sont assez conformes à celle connues pour cette association : des toxicités dysimmunitaires de grade ≥ 3 observées chez plus de 35 % des patientes, majoritairement d’origine hépatique, avec un décès toxique en lien avec une myocardite.

Bien que restant des essais cliniques de petits effectifs, rareté du cancer oblige, le signal positif de l’immunothérapie, et notamment de la double immunothérapie, semble se préciser de plus en plus, avec néanmoins la réserve d’une association toxique.