Cancer du sein triple négatif stade II et III : l'immunothérapie précoce améliore la survie

Le cancer du sein triple négatif précoce (stade II ou III), caractérisé par l'absence des récepteurs hormonaux et du récepteur HER2, est une forme agressive avec un pronostic souvent défavorable. Historiquement défini par ce qu'il ne présente pas, le cancer du sein triple négatif trouve désormais une nouvelle identité grâce à sa sensibilité à l'immunothérapie. Ces tumeurs montrent une expression élevée de PD-L1, une charge mutationnelle importante et une infiltration lymphocytaire accrue, suggérant un bénéfice potentiel de l'immunothérapie.

Les résultats finaux de l'étude de phase III KEYNOTE-522, publiés dans le New England Journal of Medicine, confirment cette hypothèse en démontrant que l'ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie néoadjuvante, suivi d'un traitement adjuvant par pembrolizumab, améliore significativement la survie globale des patientes atteintes de cancer du sein triple négatif de stade II ou III.

Amélioration de la survie globale de 5 points

Dans cet essai clinique randomisé, 1 174 patientes ont été randomisées entre soit une chimiothérapie néoadjuvante standard, soit la même chimiothérapie associée au pembrolizumab, suivie d'un traitement adjuvant par pembrolizumab dans le groupe expérimental. Après un suivi médian de 75,1 mois, les résultats montrent que la survie globale estimée à 5 ans est de 86,6 % (IC à 95 %, 84,0–88,8) dans le groupe pembrolizumab–chimiothérapie, contre 81,7 % (IC à 95 %, 77,5–85,2) dans le groupe chimiothérapie seule (p = 0,002). Cela représente une amélioration absolue de plus de 5 points de pourcentage. De plus, l'ajout de pembrolizumab augmente le taux de réponse complète pathologique et diminue le risque de récidive du cancer du sein.

Ces bénéfices s'accompagnent cependant d'une toxicité accrue. Le protocole chimiothérapeutique « maximaliste », combiné à l'immunothérapie, entraîne plus de fatigue, de cytopénies, d'interruptions de traitement et d'effets secondaires immuno-médiés, tels que des troubles thyroïdiens ou surrénaliens nécessitant parfois un traitement à vie, et, plus rarement, des colites, pneumopathies ou hépatites auto-immunes graves. Le bénéfice en survie serait observé indépendamment de l'expression de PD-L1, et la réponse complète pathologique, un end-point séduisant en néoadjuvant, ne capture pas entièrement l'amélioration de la survie apportée par l'immunothérapie car des patientes avec une maladie résiduelle après le traitement néoadjuvant ont également bénéficié d'une amélioration de la survie globale.

Une étude randomisée multicentrique de phase III sur le traitement précoce

Cette étude multicentrique de phase III a inclus des patientes atteintes de cancer du sein triple négatif de stade II ou III, non traitées auparavant. Le traitement néoadjuvant comprenait quatre cycles de pembrolizumab (à une dose de 200 mg) ou de placebo toutes les 3 semaines plus paclitaxel et carboplatine, suivis de quatre cycles de pembrolizumab ou de placebo plus doxorubicine-cyclophosphamide ou épirubicine-cyclophosphamide. Après la chirurgie définitive, les patients ont reçu un traitement adjuvant par pembrolizumab (groupe pembrolizumab-chimiothérapie) ou par placebo (groupe placebo-chimiothérapie) toutes les 3 semaines pendant un maximum de 9 cycles. Les résultats suggèrent que l'interaction directe entre la tumeur intacte et le système immunitaire pendant la phase néoadjuvante est essentielle pour maximiser l'effet du traitement.

D’après un éditorial associé, il est rappelé que l'étude GeparNuevo, utilisant le durvalumab, a rapporté des résultats similaires, renforçant l'évidence du bénéfice de l'immunothérapie en association avec la chimiothérapie néoadjuvante et le traitement adjuvant. Ces découvertes modifient la pratique clinique, positionnant l’association de chimiothérapie et d'immunothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par pembrolizumab, comme nouveau standard de soin pour le cancer du sein triple négatif précoce.

Les études futures devront aborder l'optimisation des protocoles pour réduire la toxicité, l'identification de biomarqueurs prédictifs pour personnaliser les traitements, et le développement de stratégies pour les patientes ayant une maladie résiduelle après traitement.

En pratique

L'association du pembrolizumab à la chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par pembrolizumab, améliore significativement la survie des patientes atteintes de cancer du sein triple négatif précoce, établissant cette approche comme le nouveau standard de traitement, tout en nécessitant une gestion attentive des effets secondaires immunitaires.