Cancer du sein : un nouvel pan-inhibiteur mTOR pour une trithérapie

Plusieurs données tendent à expliquer la survenue quasi inévitable de l’hormonorésistance des cancers du sein métastatiques RH⁺, responsable d’un échappement au traitement de référence de 1^ère ligne par inhibiteur de CDK4/6. L’interaction entre le cycle cellulaire et la voie PI3K-AKT-mTOR est une des hypothèses retenues, tout en sachant qu’environ 70 % des cancers du sein expriment cette voie de signalisation via différents mécanismes moléculaires. Plusieurs études préliminaires ont montré que l’inhibition de cette voie pourraient reverser la résistance aux CDK4/6.

Dans cette orientation, plusieurs études ont testé des triples combinaisons, notamment l’essai INAVO120 (Inavolisib Palbociclib Fulvestrant) en 1ère ligne des cancers du sein métastatiques hormonorésistants, PI3K mutés, avec des résultats intéressants, de doublement de survie sans progression. Cette étude, s’est intéressée quant à elle aux tumeurs RH⁺, HER2^- métastatiques à différents moments de prise en charge et quel que soit le statut PI3K, pour tester le Gedatolisib.

Un pan inhibteur de la voie PI3K-AKT-mTOR

Publiée par Layman dans le Lancet Oncology, l’étude testant l’association Gedatolisib Palbociclib hormonothérapie démontre des taux de réponse objective augmentés comparativement aux données des traitements standards, indépendamment du statut PI3K, et même chez des patientes déjà pré-traitées.

En pratique, entre décembre 2017 et Janvier 2019, 103 patientes qui ont un cancer du sein métastatique RH⁺, HER2^-, ont été incluses suivant 4 groupes spécifiques : groupe A (n = 31) naïves de tout traitement en phase métastatique, groupe B (n = 13) déjà pré-traitées par une ou deux lignes d’hormonothérapie préalable, excluant les inhibiteurs de CDK4/6, et les groupes C (n = 32) et D (n = 27) déjà prétraitées par au moins une ligne de traitement incluant un inhibiteur de CDK4/6. Les patientes déjà pré-traitées par un inhibiteur de mTOR étaient exclues.

Le Gedatolisib était administré en IV à la dose de 180 mg toutes les 3 semaines pour les groupes A, B et C, et de manière hebdomadaire 3 semaines/4 pour le groupe D. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective, et les critères secondaires la tolérance entre autres.

28 % de patientes mutées PIK3CA

Les médianes de suivi sont de 16,6 mois dans le groupe A, 11 mois dans le groupe B, 3,6 mois dans le bras C et 9,4 mois dans le groupe D. Le taux de réponse objective est de 85,2 % dans le groupe A, avec une médiane de survie sans progression de 48,4 mois et un taux de survie sans progression à 12 mois de 72,1 %. Concernant le groupe B, ces données sont respectivement de 61,5 %, 12,9 mois et 54,5 %, pour le groupe C de 25 %, 5,1 mois et 23,6 %, et enfin pour le groupe D de 55,6 %, 12,9 mois et 53,2 %.

Des analyses en sous-groupe ont été faites en fonction du statut PI3K. En cas de mutation, le taux de réponse objective est de 100 % dans le groupe A, 50 % dans le groupe B, 38 % dans le groupe C et 64 % dans le groupe D. Concernant le taux de survie globale à 12 mois chez les patientes mutées, celui-ci est respectivement de 60 %, 66,7 %, 29,2 % et 60 %. Pour les données de tolérance, 78 % des patientes ont eu un effet secondaire de grade 3 et 14 % de grade 4. Aucun décès n’a été relié au traitement. Les effets secondaires de grade ≥ 3 les plus fréquents étaient la neutropénie (63 %), la mucite (27 %), le rash cutané (20 %). Seules 6 % des patientes ont été concernées par une hyperglycémie de grade ≥ 3.

Au final, des taux de réponse intéressants sont retrouvés grâce à cette combinaison, quel que soit le statut mutationnel PI3K, et à différentes étapes de traitements de la maladie. Pour autant, cette triple association n’est pas dénuée d’effets secondaires notables, et nécessitera davantage  de données d’efficacité et de tolérance avant d’espérer devenir une référence.