Cancer du sein RH+ : Trastuzumab / Deruxtecan pour tous

Considérée comme une des présentations phares de l’ASCO 2024, l'étude Destiny Breast 06, continue l'avancée fulgurante du Trastuzumab Deruxtecan, étant pour rappel un anticorps monoclonal humanisé anti-HER2, relié via un Tétrapeptide à une charge inhibitrice de la Topoisomérase 1, actuellement positionnée en 2^ème ligne de chimiothérapie des cancers du sein métastatiques HER2 surexprimé ou RH⁺, HER2^low (1+ ou 2+, Fish négative). La particularité de cette nouvelle étude a été de se positionner dès la première ligne de chimiothérapie au stade métastatique et d’élargir le spectre de patientes concernées, avec une tumeur présentant un score HER2 dit « ultra low » c’est-à-dire avec un marquage non nul,  inférieur à 10 %.

17 % de patientes avec un score HER2 considéré ultra low

Présentée par G. Curigliano à l’ASCO 2024, l’étude Destiny Breast 06 est positive concernant son critère de jugement principal et démontre un bénéfice absolu en survie sans progression de 5,1 mois du Trastuzumab Deruxtecan en 1^ère ligne métastatique des cancers du sein RH⁺, HER2^low mais également ultra low, comparativement à une chimiothérapie standard.

En pratique, il s’agit d’une phase III, ayant inclus 866 patientes, présentant un cancer du sein métastatique RH⁺, HER2^low (IHC 1+ ou 2+, SISH-) ou HER2^{ultra low} (IHC 0 avec un marquage non nul entre 0 et 10 %), déjà prétraité par 2 lignes au moins d’hormonothérapie pour la maladie métastatique ou bien une seule ligne d’hormonothérapie mais avec une progression rapide (≤ 6 mois du traitement par inhibiteur de CDK4/6) ou une récidive dans les 24 mois d’un traitement hormonal adjuvant, naïf de chimiothérapie préalable au stade avancé. Les patientes étaient randomisées selon un schéma 1:1 pour recevoir soit du Trastuzumab Deruxtecan (5,4 mg / kg / 3 semaines), n = 436, soit une chimiothérapie standard parmi de la capecitabine, du nab paclitaxel ou du paclitaxel, n = 430. Les patientes étaient stratifiées en fonction de l’expression HER2 (low vs ultra low), un traitement antérieur par inhibiteur de CDK4/6, ou de taxanes au stade précoce. Le critère de jugement principal était la survie sans progression chez les HER2^low (après relecture centralisée), les critères secondaires la survie sans progression en intention de traiter (HER2 low et ultra low), la survie globale, le taux de réponse objective et la tolérance.

Un bénéfice de 37 % en intention de traiter

Au final, 713 patientes étaient classées HER2^low et 153 HER2^{ultra low}, 90,4 % avaient reçu un inhibiteur de CDK4/6. Le groupe chimiothérapie standard était représenté par de la capécitabine pour 59,8 % des patientes, 24,4 % de nab paclitaxel et 15,8 % de paclitaxel.

Concernant le critère de jugement principal, la médiane de survie sans progression des HER2^low était de 13,2 mois dans le bras Trastuzumab Deruxtecan vs 8,1 mois dans le bras standard, soit une réduction du risque de progression de 38 % (HR 0,62, IC_{95 %} 0,51 – 0,74, p < 0,0001). Ces résultats étaient parfaitement similaires dans la population en ITT, comprenant les HER2^{ultra low} (HR 0,63, p < 0,0001). La durée médiane de traitement était de 11 mois dans la bras expérimental vs 5,6 mois dans le bras standard. Le taux de réponse objective chez les HER2^low était de 56,5 % et de 57,3 % en intention de traiter dans le bras Trastuzumab Deruxtecan vs 32,2 % dans le bras chimiothérapie. Les données encore immatures de survie globale, parfaitement similaire entre les HER2^low et ultra low, retrouve un taux de survie globale à 12 mois de 87,6 % dans le bras expérimental vs 81,7 % dans le bras standard (HR 0,83, IC_{95 %} 0,66 – 1,05, p < 0,1181). Concernant la tolérance, 40,6 % des patientes sous Trastuzumab Deruxtecan ont présenté des toxicités de grade ≥ 3, contre 31,4 % sous chimiothérapie.

Cette étude, en plus de positionner le Trastuzumab Deruxtecan encore plus tôt dans la prise en charge du cancer du sein RH⁺ métastatique, élargie le panel de patientes concernées. Toute la difficulté va être dans la détermination d’une classification fiable du score HER2, et sa reproductibilité. Comment définir les patientes qui ne bénéficieront pas du Trastuzumab Derxutecan ?