Cancer de l’endomètre : place de la combinaison immuno-chimiothérapie

Les cancers de l’endomètre, dont le pronostic au stade métastatique reste sombre avec des médianes de survie globale inférieure à 3 ans, ont la particularité de présenter pour 25 à 30% d’entre eux, une altération du système de réparation des mésappariements de l’ADN. La présence d’un tel profil (MSI-dMMR) est corrélée à une production plus importante des molécules inhibitrices de la réponse immune (PD1-PDL1), et donc de ce fait, à d’avantage de réponse aux inhibiteurs de check point, qu’ils soient seuls ou en combinaisons, via un effet synergique des classes thérapeutiques.

Actuellement la place de l’immunothérapie reste cantonnée, après sels de platines, en monothérapie avec le Dostarlimab pour les tumeurs MSI, ou par l’association lenvatinib / pembrolizumab. Plusieurs études se sont questionnées sur l’intérêt de la combinaison immunothérapie-sels de platine en 1^ère ligne et notamment l’étude NRG-GY-018 retrouvant un bénéfice à l’association en survie sans progression indépendamment du statut MMR. Qu’en est-il du Dostarlimab ?

Un bénéfice en survie sans progression dans tous les sous-groupes

Publiée récemment dans le NEJM par M.R Mirza et al., l’étude Ruby, évaluant l’association Carboplatine Paclitaxel +/- Dostalimab en 1^ère ligne des cancers de l’endomètre avancés ou métastatiques retrouve une réduction du risque de progression de 36 % à l’association dans la population générale, et de 72% dans la population MSI, avec une tendance identique en survie globale.

En pratique, entre Juillet 2019 et Février 2021, 494 patientes présentant un cancer de l’endomètre avancé sans traitement curable possible, ou métastatique naïf de chimiothérapie, ou a plus de 6 mois de la fin du traitement systémique (néo)-adjuvant, ont été randomisées selon un schéma 1 :1 pour recevoir une association de Carboplatine (AUC 5), paclitaxel (175 mg/m²) et  Dostarlimab (n=245) (500 mg IV toutes les 3 semaines) ou placebo (n=249), pendant 6 cycles , suivi d’un traitement d’entretien par Dostarlimab ou placebo (1000 mg) toutes les 6 semaines pendant 3 ans.

Parmi ces patientes, 118 présentaient un profil MSI-dMMR (53 dans le bras Dostarlimab et 65 dans le bras Placebo). La population était par ailleurs homogène dans les 2 groupes, avec majoritairement un âge médian de 64,5 ans, 54,7 % de carcinome endomètrioïde, 33 % de stade IV d’emblée, 48 % de maladie récidivante après traitement local. Le critère de jugement principal était la survie sans progression dans la population MSI-dMMR et la population générale, et la survie globale dans la population générale. Les critères de jugement secondaire : la tolérance entre autres.

Un gain de 72% en survie sans progression chez les MSI-dMMR

Après un suivi médian de 25.4 mois, dans la population MSI-dMMR, le taux de survie sans progression à 24 mois était de 61,4 % dans le bras Dostarlimab vs 15,7 % dans le bras placebo (HR 0,28 ; 95 % CI, 0,16 – 0,50 ; P < 0,001). Dans la population générale, ce taux était respectivement de 36,1 % vs 18,1 % (HR 0,64 ; 95 % CI, 0,51 - 0,80 ; P < 0,001), et dans la population des MSS-pMMR 28,4 % vs 18,8 % (HR 0,76 ; 95 % CI, 0,59 – 0,98).

Cette tendance très positive est retrouvée en survie globale bien que non statistiquement significative. Dans la population générale, le taux de survie globale à 24 mois était de 71,3 % dans le bras Dostarlimab et 56 % dans le bras Placebo (HR 0,64 ; 95 % CI, 0,46 - 0,87). Dans la population MSI-dMMR, ce taux était respectivement de 83,3 % vs 58,7 % (HR 0,30, 0,64 ; 95 % CI, 0,13-0,70), et dans la population MSS-pMMR de 67,7 % vs 55,1 % (HR 0,73 ; 95 % CI, 0,52 - 1,02).

Concernant la tolérance, plus d’évènements graves ou de toxicités de grade ≥ 3 ont été observés dans le bras expérimental (70,5 %) que dans le bras standard (59,8 %), avec également plus de suspension de traitement pour toxicité (respectivement 17,4 % vs 9,3 %). Les effets indésirables les plus fréquents rapportés étaient les nausées (53,9 % vs 45,9 %), l’alopécie (53,3 % vs 50 %) et la fatigue (51,9 % vs 54,5 %).

Ces résultats confirment le bénéfice avéré à l’ajout de l’immunothérapie dans la population des MSI-dMMR mais également dans la population des MSS-pMMR. Il est très probable que la combinaison devienne rapidement le nouveau standard de première ligne des cancers de l’endomètre métastatique indépendamment de leur statut MMR. La question qui se pose étant : le bénéfice de l’immunothérapie est telle dans la population MSI-dMMR, que l’on peut s’affranchir de l’ajout de la chimiothérapie et qu’une immunothérapie seule suffirait à obtenir ces réponses ?