L’iberdomide est un immunomodulateur (IMiD) de nouvelle génération, avec une affinité plus forte pour sa cible, laissant supposer une meilleure efficacité, même chez des patients réfractaires aux IMiDs. L’efficacité de l’iberdomide en monothérapie chez des patients en rechute est limitée. Cependant, le bon profil de tolérance permet d’envisager son utilisation en combinaison, ou encore en traitement d’entretien.

L’iberdomide (CC-220), un modulateur de la cereblon E3 ligase, est une molécule apparentée aux IMiDs, dont l’affinité pour sa cible est 20 fois plus forte que celle du lenalidomide ou du pomalidomide. Cette nouvelle molécule reste donc théoriquement efficace chez des patients exposés ou réfractaires aux IMiDs, et constitue une nouvelle arme thérapeutique chez des patients en rechute.

Définition de la dose optimale d’Iberdomide

Cette étude de phase 1/2 avec escalade de dose étudie l’efficacité et la tolérance de l’iberdomide en combinaison avec de la dexaméthasone. La dose d’iberdomide retenue à l’issue de la phase d’escalade de dose est de 1,6 mg/j, 21 jours sur 28, en prise orale, en continu, jusqu’à intolérance ou progression. La dexaméthasone est donnée à la dose de 40 mg (20 mg après 75 ans), une fois par semaine.

Au total, 197 patients ont été inclus, dont 90 dans la cohorte d’escalade de dose et 107 dans la cohorte d’expansion (1,6 mg). L’âge médian est de 64 ans (IQ 58–73), et 18 patients (17%) ont plus de 75 ans. Parmi les facteurs de mauvais pronostic, 25% ont une maladie extra-médullaire, 30% une cytogénétique de haut risque. Tous sont réfractaires à un IMiD (85% au lenalidomide, 95%, au pomalidomide).

Des taux de réponses limités en profondeur et dans le temps

Le taux de réponse globale dans la cohorte d’expansion est de 26% (IC95% 18–36), dont 9 patients (9%) en très bonne réponse partielle ou plus ; 46 (43%) ont une maladie stable. Le taux de réponse est moindre en cas de maladie extra-médullaire (11%).

La réponse est obtenue en 4,2 semaines (IQ 4·1–10·9), pour une durée médiane de 7·0 mois (IC95% 4·5–11·3). La médiane de survie sans progression est de 3·0 mois (IC95% 2·8–3·7), et la survie globale de 10·7 mois (IC 95% 8·8–non atteinte). Après un suivi de 7,7 mois (5·3–11·4), 88% des patients ont arrêté le traitement en raison d‘une progression.

Un traitement bien toléré

Les effets secondaires de grade 3 ou plus sont similaires à ceux observés avec les IMiDs : les plus fréquents sont la toxicité hématologique [neutropénies (45%), anémies (28%), thrombopénies (22%)] et les infections (27%).

Les autres effets indésirables significatifs sont les troubles gastro-intestinaux (6%), l’asthénie (3%), et les éruptions cutanées (3%). Il n’a pas été observé de complications thrombo-emboliques. Un patient est décédé d’un sepsis, et 5 patients ont arrêté le traitement du fait d’effets indésirables.

Conclusion

L’efficacité de l’iberdomide en monothérapie est limitée, avec des taux de réponse peu importants et relativement courts, chez des patients réfractaires aux IMiDs. Le profil de tolérance est en revanche acceptable. Ce traitement sera probablement plus intéressant en synergie avec d’autres molécules. Des essais cliniques de combinaison avec les anti-CD38 ou les inhibiteurs du protéasome sont en cours, ainsi que des essais en traitement d‘entretien en monothérapie, chez des patients ayant répondu à l’induction.