LLC : résultats à long-terme de la combinaison Obinutuzumab-Chlorambucil

Les traitements par inhibiteurs de BTK et de BCL2 ont aujourd’hui remplacé les stratégies d’immunochimiothérapie et font office de standard thérapeutique dans le traitement de première ligne et de la rechute des patients atteints de LLC/LL ^1,2. Ces stratégies étaient représentées par l’association fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (FCR) pour les patients les plus jeunes et l’association Obinutuzumab-Chlorambucil (G-Clb) pour les patients les plus âgés et/ou comorbides.

Aujourd’hui, les résultats à long-terme des stratégies d’immunochimiothérapie restent intéressants, notamment afin d’en évaluer la toxicité tardive. Les auteurs de cette étude ont évalué l’efficacité et la tolérance à long-terme de la combinaison G-Clb chez des patients atteints de LLC/LL et naïfs de traitement ³.

Une étude multicentrique internationale

Un total de 781 patients ont été inclus et randomisés dans l’étude CLL11 : 118 pour recevoir un traitement par Chlorambucil (Clb), 333 pour recevoir un traitement par G-Clb et 330 pour recevoir un traitement par Rituximab-Chlorambucil (R-Clb). L'âge médian des patients à l’inititation du traitement était de 73 ans et le score CIRS médian était de 8.

En termes de risque, les délétion 17p, délétion 11q et statut IGHV non-muté étaient présents chez respectivement 8, 16 et 61% des patients. Le critère principal d’évaluation était la SSP.

Pas de nouveau signal de tolérance !

Avec un suivi médian de 62,5 mois pour G-Clb vs Clb, 57,7 mois pour R-Clb vs Clb et 59,4 mois pour G-Clb vs R-Clb, les taux d’événements indésirables tardifs étaient comparables entre les groupes recevant un anticorps, notamment les neutropénies tardives (13%) et les néoplasies secondaires (11%).

Dans le bras G-Clb, un cas de myélodysplasie a été observé, mais aucun cas de leucémie aiguë. Si la lymphodéplétion B était plus durable après traitement par G-Clb (550 jours) en comparaison au traitement R-Clb (105 jours), il n’existait aucune diffèrence en terme de durée d’hypogammaglobulinémie.

Un gain de survie globale avec l’Obinutuzumab

Avec un suivi de 5 ans, le taux de SSP était de 23% (95%CI, 19-28) pour G-Clb et de 9% (95%CI, 6-12) pour R-Clb. Le bénéfice de survie sans-progression observé était supérieur pour les patients IGHV mutés (54,8 mois pour G-Clb vs 23,5 mois pour R-Clb) que pour les patients IGHV non-mutés (23,4 mois pour G-Clb contre 13,8 mois pour R-Clb). Le traitement G-Clb améliorait donc significativement les médianes de SSP (28,9 vs 15,7 mois, HR 95%CI 0,49 [0,41-0,58], p<0,0001) et du délai avant tout nouveau traitement (56,4 vs 34,9 mois ; HR 95%CI 0,58 [0,46-0,73], p<0,0001).

En termes de survie globale (SG) à 5 ans, les taux étaient respectivement de 66% (95%CI 61-72) pour G-Clb et de 57% (95%CI 51-62) pour R-Clb. Le traitement G-Clb améliorait ainsi significativement la médiane de SG en comparaison au traitement R-Clb (non atteinte vs 73,1 mois, HR 95%CI 0,76 [0,60-0,97], p=0,0245). Par ailleurs, un sous-groupe de 35 patients a été suivi dans un registre national de la German CLL Study Group après la fin de l’étude en 2017 : les taux de SG à 8 ans étaient de 61% pour G-Clb et 57% pour R-Clb (médianes non atteintes ; HR 95%CI 0,86 [0,32-2,32], p=0,768).

Conclusion

Cette étude multicentrique internationale démontre l’efficacité à long-terme de l’association G-Clb, avec des réponses prolongées chez les patients à faible risque génétique. Cette étude confirme notamment l’intéret d’utiliser l’obinutuzumab en tant qu’anticorps anti-CD20 dans la LLC/LL. En revanche, aucun “plateau” n’était observé dans les courbes de SSP, tel qu’observé après traitement FCR.

Références

1. Burger JA, Barr PM, Robak T, et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia 2020;34:787-98.
2. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst BF, et al. Enduring undetectable MRD and updated outcomes in relapsed/refractory CLL after fixed-duration venetoclax-rituximab. Blood 2022;140:839-50.
3. Goede V, Fischer K, Robrecht S, et al. Long-term outcomes of chemoimmunotherapy with obinutuzumab/chlorambucil in chronic lymphocytic leukemia. Blood Advances 2025; Mar 18:bloodadvances.2024014875.