LLC/lymphome lymphocytique : actualisation à 4 ans de l’essai CLL13/GAIA

Les traitements par inhibiteurs de BTK (iBTK) et de BCL2 (iBCL2) ont progressivement remplacé les stratégies d’immunochimiothérapie dans le traitement des patients atteints de LLC/LL ^1,2. Ainsi, le Venetoclax, mimétique des BH3 inhibant la signalisation BCL2 et entraînant la mort cellulaire des cellules de LLC, a permis par association aux anticorps monoclonaux anti-CD20 d’obtenir des maladies résiduelles (MRD) indétectables et des bénéfices significatifs de survie sans-progression chez les patients âgés et/ou comorbides et/ou en situation de rechute ^2,3. D’autre part, son association avec les iBTK a également permis l’obtention de MRD indétectables et de durées prometteuses de réponse dans ce contexte ^4,5.

Face à la nécessité d’essais cliniques randomisés évaluant les associations en première ligne, l’étude CLL13/GAIA avait démontré la supériorité de l’association à durée fixe Obinutuzumab-Venetoclax (Ven-Obi) face à l’immunochimiothérapie pour les patients jeunes, sans anomalie de TP53 ⁶. Les auteurs de cette étude ont récemment actualisé les résultats de cette étude internationale ⁷.

Quatre groupes de traitement à l’étude

Entre Décembre 2016 et Octobre 2019, 926 patients ont été inclus dans cette vaste étude : 229 dans le groupe immunochimiothérapie (ICT), 237 dans le groupe Venetoclax-Rituximab (Ven-R), 229 dans le groupe Ven-Obi et 231 dans le groupe Ven-Obi-Ibru. Le respect du nombre de cycles était élevé dans chaque groupe : de 81,5% des patients dans le groupe ICT à 93,9% des patients dans le groupe Ven-Obi.

Dans le groupe Ven-Obi-Ibru, 90% des patients avaient reçu 12 cycles de traitement et l’interruption du traitement était liée à l’obtention d’une MRD indétectable (2 mesures consécutives). L'arrêt précoce du traitement était principalement la cause des effets indésirables ou de la progression de la maladie. Les principaux critères d'évaluation étaient les taux de MRD indétectable dans le sang et la survie sans progression (SSP).

Des gains significatifs de survie sans-progression

Avec un suivi médian de 50,7 mois, les patients du groupe Ven-Obi présentaient une SSP significativement plus longue que ceux du groupe ICT (HR 0,47 ; IC 97,5% 0,32–0,69, p<0,0001) et que ceux du groupe Ven-R (0,57 ; 0,38–0,84, p=0,0011). Les patients du groupe Ven-Obi-Ibru présentaient également une SSP significativement plus longue que ceux du groupe ICT (0,30 ; 0,19–0,47 ; p<0,0001) et que ceux du groupe Ven-R (0,38 ; 0,24–0,59 ; p<0,0001). Il n'y avait pas de différence de SSP entre les groupes Ven-Obi-Ibru et Ven-Obi (0,63 ; 0,39–1,02 ; p=0,031).

À 4 ans de suivi, le taux de SSP était de 85,5% (IC 97,5% 79,9–91,1) dans le groupe Ven-Obi-Ibru, 81,8% (75,8–87,8) dans le groupe Ven-Obi, 70,1% (63,0–77,3) dans le groupe Ven-R, et 62,0% (54,4–69,7) dans le groupe ICT. Il n'existait pas de différence significative de survie globale entre les groupes de traitement.

Un profil de tolérance dominé par les neutropénies

Le principal effet indésirable de grade ≥3 observé était la neutropénie (53% des patients dans le groupe ICT, 46% dans le groupe Ven-R, 56% dans le groupe Ven-Obi et 48% dans le groupe Ven-Obi-Ibru). Les décès dus à des effets indésirables se sont produits chez 16 (7%) patients du groupe ICT, huit (3%) du groupe Ven-R, neuf (4%) du groupe Ven-Obi, et 11 (5%) du groupe Ven-Obi-Ibru.

Les décès considérés comme associés au traitement de l'étude se sont produits chez trois (1%) patients du groupe ICT (septicémie, carcinome épidermoïde métastatique et syndrome de Richter), aucun dans les groupes Ven-R et Ven-Obi, et quatre (2%) dans le groupe Ven-Obi-Ibru (leucémie myéloïde aiguë, encéphalite fongique, cancer du poumon à petites cellules et leucoencéphalopathie toxique).

Avec plus de 4 ans de suivi, l’association à durée fixe Ven-Obi, associée ou non à l’Ibru, a significativement amélioré la SSP des patients jeunes atteints de LLC lors du traitement de première ligne. Cette association thérapeutique fait désormais figure de gold-standard dans ce contexte, tout en considérant les toxicités supérieures observées avec l’association triple.

Références

1. Burger JA, Barr PM, Robak T, et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia 2020;34:787-98.
2. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst BF, et al. Enduring undetectable MRD and updated outcomes in relapsed/refractory CLL after fixed-duration venetoclax-rituximab. Blood 2022;140:839-50.
3. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2019;380:2225-36.
4. Kater AP, Levin MD, Dubois J, et al. Minimal residual disease-guided stop and start of venetoclax plus ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia (HOVON141/VISION): primary analysis of an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022;23:818-28.
5. Rogers KA, Huang Y, Ruppert AS, et al. Phase II Study of Combination Obinutuzumab, Ibrutinib, and Venetoclax in Treatment-Naive and Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 2020;38:3626-37.
6. Eichhorst B, Niemann CU, Kater AP, et al. First-Line Venetoclax Combinations in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2023;388:1739-54.
7. Furstenau M, Kater AP, Robrecht S, et al. First-line venetoclax combinations versus chemoimmunotherapy in fit patients with chronic lymphocytic leukaemia (GAIA/CLL13): 4-year follow-up from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2024;25:744-59.