Pas de bénéfice en survie sans maladie invasive de l’adjonction d’un traitement par palbociclib pendant 2 ans à une hormonothérapie classique, en situation adjuvante des cancers du sein RH+, HER2-, stade II-III.

Le bénéfice des inhibiteurs de CDK4/6 dans les cancers du sein RH+, HER2- en phase métastatique n’est plus à prouver, que ce soit en survie sans progression ou survie globale, via les 3 grands programmes d’essai PALOMA, MONALEESA et MONARCH. Cette thérapeutique est donc la règle de prescription en première ligne de traitement, en dehors de très rares situations de « crise viscérale ».

Pour autant, leur utilisation en phase adjuvante peine à prouver un tel bénéfice : l’étude Penelope B est négative, comme l’étude Pallas. Seule l’étude MonarchE a montré des résultats positifs en termes de survie sans récidive invasive dans une population sélectionnée majoritaire à très haut risque de récidive.

Une prise en charge adjuvante pour des tumeurs stade II-III.

Comme énoncée lors du congrès de l’ESMO 2020, la publication de l’analyse intermédiaire de l’étude de phase III, Pallas, publiée dans le Lancet oncol, évaluant en phase adjuvante l’adjonction du palbociclib pendant 2 ans à une hormonothérapie classique, chez les patientes présentant un cancer du sein RH+, HER2-, n’a pas montré de bénéfice concernant son critère de jugement principal, à savoir la survie sans maladie invasive.

En pratique, 5760 patientes présentant un cancer du sein RH+, HER2- de stade II–III ont été randomisées, selon un schéma 1-1 : 2883 dans le bras associant le palbociclib pendant 2 ans à une hormonothérapie par tamoxifène ou anti-aromatase, +/- inhibiteur de la LHRH pendant au moins 5 ans, et 2877 dans le bras sous hormonothérapie seule. Le traitement était introduit dans les 6 mois suivant le début du traitement adjuvant.

Les patientes étaient stratifiées selon le stade tumoral, la nécessité ou non d’une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante préalable, l’âge et la localisation géographique. La dose de palbociclib reçue était de 125 mg pendant 21 jours suivis d’une pause de 7 jours, avec 2 paliers de dose possibles à 100 et 75mg, et une suspension du traitement de maximum 4 semaines sous peine d’arrêt définitif. Il n’y a pas eu d’adaptation de posologie possible pour l’hormonothérapie. Le critère de jugement principal était la survie sans maladie invasive en intention de traiter.

Pas de bénéfice en survie sans maladie invasive.

Les résultats de l’analyse intermédiaire ont été publiées, avec un suivi médian de 23.7 mois. La population, homogène dans les 2 bras, présentait dans le groupe palbociclib et placebo respectivement : une majorité de tumeur stade III (48.6% vs 48.9%), de grade histopronostic de grade 2 (56.3% vs 57.6%), traitée pour la plupart par mastectomie (62.2% vs 61.8%), chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante (82.7% vs 82.4%) et radiothérapie (88.7% vs 89%). Au total 58.7% de la population est à considérer comme à haut risque de récidive dont 38% à très haut risque (≥N2).

Avec la survenue de 67% d’évènements, on ne note pas de bénéfice en survie sans maladie invasive, estimée à 88.2% dans le bras palbociclib vs 88.5% dans le bras hormonothérapie seule (HR 0.93 [95% CI 0.76–1.15] ; log-rank p=0.51). Les analyses supplémentaires n’ont pas permis d’identifier un sous-groupe de malades, même chez les très haut risque de récidive, bénéficiant de l’association. L’essai a donc été interrompu pour futilité.

42% d’arrêt précoce du palbociclib.

Concernant la tolérance du traitement, celle-ci est conforme aux données connues en phase métastatique avec une toxicité hématologique majoritaire : 61.3% de neutropénie grade 3-4 dans le bras palbociclib vs 0.3% dans le bras hormonothérapie. Un nombre important de patientes du groupe palbociclib ont arrêté précocement leur traitement (42%) dont 27.1% pour toxicité.

Les données contradictoires des différents essais en phase adjuvante ne permettent pas à l’heure actuelle de positionner la place des inhibiteurs de CDK4/6 de manière certaine. La différence de résultats d’une étude à l’autre peut potentiellement venir de la population ciblée, avec des patientes à très haut risque de récidive majoritaire dans l’essai MonarchE (plus de 58%), mais également du nombre très important d’arrêt précoce du palbociclib dans l’essai Pallas (42%). Peut-être les données de l’essai Natalee apporteront ils plus de précision.