Cancer du poumon : intérêt de la charge mutationnelle dans l’immunothérapie

Les inhibiteurs de checkpoints immunitaires ont révolutionné la prise en charge des patients atteints d’un cancer bronchique. Cependant tous les patients ne bénéficient pas de l’immunothérapie. Si ce traitement est globalement bien toléré, il peut entrainer des effets secondaires non négligeables. Il importe donc aux praticiens de pouvoir mieux sélectionner les patients qui bénéficieraient de ces traitements.

Le taux de PDL-1 (Programmed Death-Ligand 1) révélé en IHC (immunohistochimie) est largement utilisé aujourd’hui. Mais cette approche manque de spécificité et de sensibilité. Une charge mutationnelle élevée (Tumor Mutational Burden en anglais ou TMB) est en théorie associée à une plus forte production de néoantigènes, et par conséquent à une plus grande vulnérabilité des cellules tumorales face au système immunitaire du patient. Un article paru dans le Journal of Thoracic Oncology fait le point.

Une charge mutationnelle élevée corrélée à une meilleure réponse

Dans plusieurs essais d’immunothérapie du cancer du poumon au stade métastatique, un taux de charge mutationnelle (TMB) élevé a été corrélé à une amélioration de la PFS (plus de 10 mutations par mégabase dans Checkmate-227 ; plus de 243 mutations non-sens en séquençage entier du génome tumoral dans Checkmate-226 ; plus de 16 mutation par échantillon dans les essais POPLAR et OAK).

Cependant ce bénéfice ne se retrouve pas dans les essais qui associent de l’immunothérapie à la chimiothérapie. Une charge mutationnelle plasmatique (pTMB) élevée, définie comme supérieure à 20 mutations par mégabase, est associée à une amélioration de la survie globale dans l’essai MYSTIC.

De nombreux défis persistent avant l’utilisation en routine

Il reste cependant à mieux définir plusieurs éléments avant d’utiliser la charge mutationnelle comme outils de décision thérapeutique :
• le rôle prédictif de réponse de la charge mutationnelle (quelle thérapie utiliser en cas de charge mutationnelle élevée ?) ;
• la définition du seuil d’une charge mutationnelle élevée (à partir de quelle taux considère-t-on que celle-ci est élevée ?);
• quel séquençage raisonnable réaliser chez un patient pour obtenir une valeur de charge mutationnelle ? ;
• les moyens de l’obtention d’un résultat uniforme et reproductible de charge mutationnelle.

Perspectives

Le PDL1 est un outil prédictif de réponse imparfait à l’immunothérapie. Il existe un besoin de mieux sélectionner les patients susceptibles de répondre à l’immunothérapie. La charge mutationnelle pourrait être un biomarqueur d’intérêt mais elle n’est pas utilisée aujourd’hui car sa définition n’est pas homogène, et les techniques d’acquisition sont variées.

On pourrait envisager à l‘avenir l’association de plusieurs biomarqueurs (comme le PDL1, et la charge mutationnelle entre autres) afin de mieux définir la stratégie de traitement et l’indication d’une immunothérapie dans le CBNPC.