Cancer du sein RH+ HER2- : une avancée en 2ème ligne métastatique

On observe depuis plusieurs années l’émergence de nouveaux SERDs oraux, dont le principe d’action repose sur l’antagonisation spécifique et complète des récepteurs aux œstrogènes. Pour autant, jusqu’à maintenant, toutes les études ont été comparées à une hormonothérapie seule : Elacestrant (essai EMERALD), Amcenestrant (essai AMEERA-3), Camizestrant (SERENA 2), jugée insuffisante en 2^nd ligne pour appuyer et valider les bénéfices retrouvés et permettre son accès en pratique clinique de routine. L’essai eVERA, présenté ci-après, est le premier à publier des résultats comparativement à un traitement d’hormonothérapie de 2^nd ligne standard basé sur l’association avec un inhibiteur de Pi3k.

Un doublement de la survie sans progression en cas de mutation ESR1

En pratique, 373 patientes présentant un cancer du sein métastatique, RH⁺, HER2^-, déjà prétraitées par au plus 2 lignes d’hormonothérapie, progressives sous inhibiteurs de CDK4/6, naïves de toute chimiothérapie en phase avancée, ont été randomisées selon un schéma 1:1 pour recevoir : l’association Giredestrant (30 mg/j) et Everolimus (10 mg/j) pour 183 d’entre elles et l’association Everolimus et hormonothérapie standard (Exemestane ou Fulvestrant ou Tamoxifène selon les pratiques courantes, et l'hormonothérapie préalable reçue en 1^ère ligne) pour les 190 autres patientes. Les patientes pouvaient avoir déjà reçu du Fulvestrant. La population était stratifiée en fonction de la présence ou non d’une mutation ESR1, la présence ou non de métastases viscérales, et un traitement préalable ou non par Fulvestrant. Le critère de jugement principal était la survie sans progression dans la population des patientes mutées ESR1, et en intention de traiter, les critères secondaires la survie globale, le taux de réponse et la durée de réponse.

Pas de bénéfice démontré dans l’analyse exploratoire des ESR1^WT

Dans la population, homogène dans les 2 bras de traitement, on note 55 % de patientes présentant une mutation ESR1, et 31 % de mutation Pik3CA. La majorité des patientes étaient ménopausées (85 %), et présentaient une maladie plutôt grave (68,9 % de métastases viscérales). Elles avaient reçu, pour 73 % d’entre elles, seulement une ligne de traitement préalable, 47 % un traitement antérieur par Fulvestrant, 100 % un inhibiteur de CDK4/6, majoritairement le palbociclib (59 %), et seulement 3 % un inhibiteur de Pik3ca.

Le suivi médian était de 18,6 mois. On note une médiane de survie sans progression dans la population mutée ESR1 de 9,99 mois dans le bras Giredestrant Everolimus versus 5,45 mois dans le bras Everolimus hormonothérapie (HR 0,38, IC_95% 0,27-0,54, p < 0,0001). Ce résultat était identique quelque soit l’hormonothérapie utilisée (Fulvestrant ou Exemestane). En intention de traiter, la médiane de survie sans progression était respectivement de 8,77 mois vs 5,49 mois (HR 0,56, IC_95% 0,44-0,71, p < 0,0001). Ce bénéfice était retrouvé dans tous les sous-groupes. Les données de survie globale sont immatures mais avec une tendance en faveur de l’association Giredestrant Everolimus (HR 0,62, p = 0,0566 chez les mutées ESR1, et HR 0,69, p= 0,0473 en intention de traiter).  Une analyse exploratoire réalisée chez les patientes ESR1^WT, ne démontre pas de bénéfice à l’association Giredestrant Everolimus (médiane de survie sans progression de 5,45 vs 3,88). Le taux de réponse objective était statistiquement augmenté dans le bras expérimental et cela dans tous les sous-groupes.

Concernant la tolérance, la médiane de durée de traitement était de 7,11 mois pour le Giredestrant, 6,03 mois pour l’everolimus, et de 4,62 mois dans le bras standard. On note un arrêt de traitement de 17 % vs 11,8 % respectivement. Le taux d’effets secondaire de grade ≥ 3 était de 51,1 % dans le bras expérimental vs 37,1 % dans le bras standard, majoritairement de l’anémie, des hypokaliémies, pneumonies et stomatites.

 

Il s’agit du seul essai comparé à un vrai traitement de 2^nd ligne , démontrant un bénéfice à l’association Giredestrant Everolimus, dans la population générale et chez les mutées ESR1, même si l’on peut supposer au vu des résultats exploratoires négatifs dans la population ESR1^WT, et du taux élevé de patientes mutées incluses, qu’ils sont drivés par cette population.