Cancer de l'endomètre : combinaison d’immunothérapie et d’inhibiteur de PARP

Plusieurs études sont venues étoffer la prise en charge des cancers de l’endomètre avancés et/ou métastatiques, dont le pronostic restait jusqu’à maintenant bien sombre. En effet, l’immunothérapie a été testée sous quasiment toutes ces formes, basée sur le fait qu’entre 25 à 30 % des patientes présentent une altération du système de réparation de l’ADN. Récemment le Pembrolizumab et le Dostarlimab ont démontré leur bénéfice en survie sans progression en association à la chimiothérapie de 1^ère ligne de traitement. Cela s’est avéré vrai dans la population générale, et majoritairement chez les dMMR, respectivement dans l’étude RUBY et NRG-GY018.

Concernant l’utilisation des inhibiteurs de PARP en maintenance, les données toutes récentes de l’étude UTOLA, sont pour le moment négatives, mais avec des ouvertures et questionnement dans les sous-groupes, notamment chez les patientes p53 mutées. L’étude DUO-E s’est intéressée quant à elle au positionnement du Durvalumab, et de l’association Durvalumab-olaparib.

80 % de patientes pMMR et 70 % PDL1+

Publiée le jour même de sa présentation orale à l’ESMO par S N.Westin, l’étude de phase III DUO-E est positive en survie sans progression, avec un bénéfice semblant plus marqué à l’ajout du Durvalumab chez les patients dMMR, et à la combinaison Olaparib Durvalumab chez les pMMR et PDL1+.

En pratique, entre Juin 2020 et Avril 2022, 718 patientes présentant un cancer de l’endomètre au stade avancé ou métastatique, d’emblée ou récidivant (délai post chimiothérapie adjuvante > 12 mois), dont le statut MMR est connu, ont été randomisées selon un schéma 1:1:1 pour recevoir en 1^ère ligne de traitement systémique : une association de Carboplatine (AUC 5 ou 6/3 semaines) + Paclitaxel (175 mg/m2/3 semaines) + Placebo pour 6 cycles, puis placebo en maintenance (bras contrôle, n=241), une association chimiothérapie + Durvalumab (1 120 mg/3 semaines) pour 6 cycles puis maintenance par Durvalumab (1 500 mg / 4 semaines) (bras Durvalumab, n=238), une association chimiothérapie Durvalumab pour 6 cycles puis maintenance par durvalumab et olaparib (300 mg matin et soir) (bras Durvalumab Olaparib, n=239). Les patientes étaient stratifiées selon le profil MMR, le statut d’emblée métastatique versus récidivant, et l’origine géographique (Asie versus autres). La population, homogène dans son ensemble, présentait 80 % de statut pMMR, 70 % de PDL1+, 52 % de récidive. Le critère de jugement principal était la survie sans progression entre le bras Durvalumab et le bras contrôle, et entre le bras Durvalumab Olaparib et le bras contrôle.

Une réduction de 45 % du risque de progression

Après un suivi médian de 15 mois, l’étude est positive concernant son critère de jugement principal, avec une réduction de 29 % du risque de progression dans le bras Durvalumab comparativement au bras Contrôle, soit une médiane de PFS de 10,2 versus 9,6 mois (HR 0,71 [95 % CI, 0,57-0,89]; p = 0,003), et une réduction de 45 % dans le bras Durvalumab Olaparib versus Contrôle, avec une médiane de PFS de 15,1 versus 9,6 mois (HR 0,55 [95 % CI, 0,43-0,69]; P < 0,0001). A 18 mois, 21,7 % des patientes du groupe Contrôle ne progressent pas versus 37,8 % dans le bras Durvalumab et 46,3 % dans le bras Durvalumab Olaparib. Les analyses exploratoires retrouvent un HR à 0,78 en comparant le bras Durvalumab Olaparib et Durvalumab. Chez les patientes dMMR, on observe un HR à 0,42 en PFS du bras Durvalumab versus bras Contrôle (médiane de PFS non atteinte versus 7 mois), un HR à 0,41 du bras Durvalumab Olaparib versus bras Contrôle (médiane de PFS de 31,8 versus 7 mois), suggérant potentiellement dans ce sous-groupe l’absence de bénéfice à l’adjonction de l’inhibiteur de PARP, tant le bénéfice de l’immunothérapie est majeur.

Chez les patientes pMMR, on note un HR à 0,77 dans le bras Durvalumab versus bras contrôle, et 0,57 dans le bras Durvalumab Olaparib versus Contrôle. Pour les patientes PDL1+ (≥ 1 %), on observe un HR à 0,63 pour le bras Durvalumab et 0,42 pour le bras Durvalumab Olaparib. Concernant la tolérance, il n’a pas été montré de toxicité limitante, avec un profil d’effets secondaires concordant avec ceux connus pour chaque molécule, notamment de grade ≥ 3 pour respectivement 56,4 %, 54,9 % et 67,2 % des patientes avec une majorité de toxicité hématologique, d’alopécie et de fatigue. Les réductions de doses et interruptions de traitement ont été plus importantes dans le bras Durvalumab Olaparib.

Cette étude démontre un bénéfice en survie sans progression à l’adjonction du Durvalumab à une chimiothérapie par carboplatine paclitaxel en 1^ère ligne, avec ou sans Olaparib, pouvant potentiellement être orienté en fonction du statut MMR et PDL1.