Cancer de l’ovaire : prédire la réponse aux inhibiteurs de PARP ?

Le standard thérapeutique de 1^ère ligne des patientes présentant un cancer de l'ovaire de haut grade et de stade avancé repose sur une chimiothérapie à base de sels de platine, suivie d'une maintenance par bévacizumab ou inhibiteur de PARP (PARP i). Les mutations BRCA, et de façon plus large, un déficit en recombinaison homologue (HRD), sont, le plus souvent, associés à une activité des PARPi. De même, la chimiosensibilité au sel de platine semble être un potentiel facteur prédicteur de l’efficacité de ces traitements. Le score KELIM -modèle cinétique basé sur la décroissance du CA 125- est bon marqueur de cette chimiosensibilité tumorale.

VELIA était un essai à 3 bras comparant une chimiothérapie associée à un placebo suivi de placebo versus chimiothérapie + veliparib suivi de placebo versus chimiothérapie + véliparib avec maintenance par veliparib. A partir des données issues de l’essai VELIA, You et al. ont publié dans le Journal of Clinical Oncology une étude rétrospective dont l’objectif était d’évaluer le rôle prédicteur du KELIM sur l’efficacité des PARPi par rapport au statut HRD.

Parmi les 1 114 patientes présentant un cancer de l’ovaire de haut grade de stade III ou IV, en 1^ère ligne thérapeutique, inclues dans l’essai VELIA, 854 avaient des données de CA125 suffisantes pour permettre l’analyse du score KELIM.

KELIM, un indicateur de la chimiosensibité ?

Le KELIM (favorable/défavorable) ne diffère pas selon les différents bras de traitement, confirmant qu’il s’agit d’un indicateur de la chimiosensibilité intrinsèque tumorale. On retrouve également les données connues d’une plus grande chimiosensibilité des tumeurs BRCA mutées/HRD avec un score KELIM favorable plus important dans ce sous-groupe. On retrouve également la valeur du rôle pronostic de ce score, avec un allongement de la survie sans progression chez les patientes avec KELIM favorable (HR 0,68, IC 95 % 0,56-0,85).

L’ampleur de la différence de survie sans progression entre véliparib et placebo souligne la valeur prédictive du KELIM sur la réponse au véliparib, avec une différence plus importante chez les patients avec KELIM favorable versus défavorable. De même, sur l'obtention d'une chirurgie intervallaire complète, il semble exister un bénéfice plus élevé du véliparib chez les patients avec un KELIM favorable par rapport à celles avec KELIM défavorable.

L’efficacité du véliparib dépend de la chimiosensibité

Le véliparib semble plus efficace chez les patientes avec une chimiosensibilité élevée. En effet le sous-groupe ayant tiré le plus grand bénéfice du véliparib par rapport au placebo était celui des patientes présentant à la fois un KELIM favorable plus mutation BRCA avec un HR à 0,28 (IC95 %, 0,13-0,61) ou HRD BRCA sauvage avec un HR à 0,43 (IC95 %, 0,26-0,7).

A l’inverse, une mauvaise chimiosensibité est associée à une efficacité limitée du véliparib. En effet, les patientes présentant un KELIM défavorable ne tirent aucun bénéfice du véliparib, quel que soit le statut BRCA ou HRD. La grande majorité des patientes porteuses d'une mutation BRCA et KELIM défavorable ont présenté une survie sans progression courte (< 18 mois), confirmant que le statut HR n'est pas le seul déterminant de l'efficacité du véliparib.

Identifier les potentielles patientes répondant au véliparib

La mesure du score KELIM, facile d’utilisation en pratique courante, semble un paramètre à intégrer au statut mutationnel BRCA et HRD pour comprendre le pronostic des patientes en première ligne et identifier celles qui bénéficient au maximum du véliparib. De façon plus large, ce score pourrait être intéressant pour l’ensemble des PARP i et est actuellement évalué en prospectif dans l'essai de phase III NIVARNA-1.