Adénocarcinome œsogastrique résécable : arrivée de l'immunothérapie en situation péri-opératoire

Le standard péri-opératoire des adénocarcinomes œsogastriques résécables est le FLOT depuis l’essai FLOT-4. L’essai MATTERHORN est un essai international randomisé évaluant la combinaison 5-fluorouracile, leucovorine, oxaliplatine et docétaxel (FLOT) plus durvalumab (anti-PD-L1) (bras expérimental) versus FLOT plus placebo (bras standard) (1). Les patients éligibles devaient présenter un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique résécable (>T2 N0-3 M0/T0-4 N1-3 M0), ECOG 0 ou 1, et être naïfs de traitement. Il y avait une stratification sur la région (Asie vs non-Asie), le stade clinique N (N+ vs N-) et le score PD-L1 (TAP <1% vs ≥1%).

Il y avait 4 cycles de FLOT pré et post-opératoire combinés à du durvalumab (anti-PD-L1, 1500 mg toutes les 4 semaines) toutes les 4 semaines qui était poursuivi pour 10 cycles en post-opératoire (1 an de durvalumab en post-opératoire).

Le critère principal de jugement était la survie sans événements (EFS), c’est-à-dire la survie sans décès, ni progression, ni récidive post-opératoire et une chirurgie curative. Les critères secondaires incluaient la survie globale (SG), le taux de réponse pathologique complète (pCR) et la tolérance.

Un gain en survie de 30 % !

Il y avait 474 patients par bras avec une majorité de tumeurs gastriques (68 %), cT3 (66 %), cN+ (70 %), 5 % de tumeurs dMMR/MSI, 26 % de type diffus et 80 % de patients non asiatiques. Le taux de pCR, qui avait déjà été présenté à l’ESMO 2023, était significativement augmenté de 19 % dans le bras FLOT durvalumab versus 7 % dans le bras FLOT placebo (OR=3,08 ; IC 95 % 2,03-4,67 ; p<0,00001) (Tableau 1). Il n’y avait pas d’augmentation de la morbi-mortalité opératoire avec le durvalumab et 92 % de chirurgie R0 dans les 2 bras de traitement.

Le suivi médian était de 31,5 mois. La médiane d’EFS était non atteinte dans le bras FLOT durvalumab et de 32,8 mois dans le bras FLOT (OR=0,71 ; IC 95 % 0,58-0,86 ; p<0,001). L’EFS à 24 mois était de 67 % dans le bras FLOT durvalumab et de 59 % dans le bras FLOT. Le gain en EFS était retrouvé dans tous les sous-groupes et sans impact de l’expression de PD-L1. Il y avait néanmoins une tendance à une moindre efficacité du durvalumab en cas de tumeur de type diffus. La SG bien que non mature était également augmentée de 76 % à 2 ans dans le bras FLOT durvalumab versus 70 % dans le bras FLOT.

Tableau 1. Efficacité et tolérance

	FLOT plus durvalumab	FLOT plus placebo	p
pCR (95% CI)	19 % (15,8–23,0)	7 % (5,0–9,9)	OR=3,08 (IC 95 % 2,03–4,67) ; p<0,00001
Médiane d’EFS, mois	NA (40,7-NA)	32,8 (27.9-NA)	OR=0,71  (IC 95% 0,58-0,86) ; p<0,001
EFS à 2 ans	67 %	59 %
Médiane de SG, mois	NA (NA-NA)	47,2 (45,1-NA)	OR=0,78 (IC 95% 0,62-0,97) ; p=0,025 (seuil de significativité p<0,0001)
SG à 2 ans	76 %	70 %
Effets secondaires grade 3/4	60 %	59 %
Effets secondaires immuno-médiés de grade 3-4	7 %	4 %

pCR : réponse complète ; NA : non atteinte     

La tolérance de la combinaison FLOT durvalumab était acceptable sans augmentation des effets secondaires graves et avec 7 % d’effets secondaires immuno-médiés de grade 3-4. Les effets secondaires de grade 3-4 les plus fréquents dans les bras de traitement étaient la neutropénie, la diarrhée et l’anémie. Au total 5 % et 4 % des effets secondaires ont conduit à un décès dans les bras FLOT durvalumab et FLOT placebo, respectivement.        

Conclusions et perspectives

L’essai MATTERHON est positif avec une survie sans évènement passant de 59 % à 67 % à 2 ans avec l’association FLOT durvalumab sans majoration de la toxicité ni de la morbi-mortalité opératoire. De manière troublant le score PD-L1 n’avait pas d’impact sur les résultats d’efficacité. La tolérance est acceptable avec néanmoins un risque faible de toxicité grave à l’immunothérapie et de complications endocriniennes nécessitant une hormonothérapie substitutive à vie.

Il est possible de considérer le FLOT durvalumab comme le nouveau standard de traitement en péri-opératoire des adénocarcinomes œsogastriques avec néanmoins ni de remboursement ni AMM en France et des résultats de survie globale non matures. Son utilisation actuelle en France est donc compliquée. De plus, les résultats de l’essai ESOPEC démontrant la supériorité du FLOT à la radio-chimiothérapie dans les adénocarcinomes de l’œsophage et de la jonction œsogastrique fait que le FLOT durvalumab devrait s’imposer comme standard pour tous les adénocarcinomes de l’œsophage, de la jonction oeso-gastrique et de l’estomac (2). Pour finir la détermination du statut MSI est indispensable pour inclure ces patients dans les essais d’immunothérapie en cours avec des stratégies de « wait and watch » pour les tumeurs dMMR/MSI résécables (essai DEWI).

 

 

Référence

1. 1. Janjigian YY, Al-Batran SE, Wainberg ZA, Muro K, Molena D, Van Cutsem E, Hyung WJ, Wyrwicz L, Oh DY, Omori T, Moehler M, Garrido M, Oliveira SCS, Liberman M, Oliden VC, Smyth EC, Stein A, Bilici M, Alvarenga ML, Kozlov V, Rivera F, Kawazoe A, Serrano O, Heilbron E, Negro A, Kurland JF, Tabernero J; MATTERHORN Investigators. Perioperative Durvalumab in Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2025 Jun 1. doi: 10.1056/NEJMoa2503701. Epub ahead of print. PMID: 40454643.
   
   
   
2. 2. Hoeppner J, Brunner T, Schmoor C, Bronsert P, Kulemann B, Claus R, Utzolino S, Izbicki JR, Gockel I, Gerdes B, Ghadimi M, Reichert B, Lock JF, Bruns C, Reitsamer E, Schmeding M, Benedix F, Keck T, Folprecht G, Thuss-Patience P, Neumann UP, Pascher A, Imhof D, Daum S, Strieder T, Krautz C, Zimmermann S, Werner J, Mahlberg R, Illerhaus G, Grimminger P, Lordick F. Perioperative Chemotherapy or Preoperative Chemoradiotherapy in Esophageal Cancer. N Engl J Med. 2025 Jan 23;392(4):323-335. doi: 10.1056/NEJMoa2409408. PMID: 39842010.