CBNPC muté ALK : actualisation de l’essai de phase 3 CROWN

L’essai de phase 3 CROWN est un essai international, randomisé, en ouvert réalisé dans 23 pays. Les patients inclus étaient PS ≤ 2, atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules avancé, avec une translocation de ALK, et naïfs de traitement. La randomisation 1:1 proposait soit du lorlatinib 100 mg/jour (anti-ALK de 3^ème génération) soit du crizotinib 250 mg deux fois par jour (anti-ALK de 1^ère génération).

Une stratification était faite sur la présence de métastases cérébrales initiales. Lors de l’analyse intermédiaire, le critère de jugement principal avait été atteint : la médiane de survie sans progression était non atteinte avec le lorlatinib versus 9,3 mois sous crizotinib, HR=0,28 [IC95 % : 0,19-0,41], p<0,001. Le lorlatinib avait montré un meilleur taux de réponse objective (76 % versus 58 %, ainsi qu’un meilleur taux de réponse cérébrale (82 % versus 23 %). Concernant la tolérance, les effets psychiques étaient aux premiers plans avec le lorlatinib.
 

Données de survie à 3 ans : maintien du bénéfice sous lorlatinib

Avec un suivi médian de 36 ,7 mois dans le groupe lorlatinib, le taux cumulé de progressions et de décès était de 33 % dans le groupe lorlatinib versus 63 % dans le groupe crizotinib. A 36 mois, parmi les patients sans métastase cérébrale initiale, la probabilité d’être vivant sans métastase intracrânienne était de 99 % [IC95 % 94-100] sous lorlatinib versus 50 % [33-65] sous crizotinib.

Parmi les patients avec métastases cérébrales à la baseline, le taux d’incidence cumulée de progressions intra-cérébrales était de 18 % [IC95 % 8-40] sous lorlatinib versus 91 % [IC 95 %] sous crizotinib.
 

Une tolérance acceptable maintenue avec le temps

Des évènements indésirables (tous stades confondus) sont survenus chez tous les patients sous lorlatinib (100 %) versus 99 % sous crizotinib. Les effets secondaires de grade 3-4 sous lorlatinib étaient majoritairement des altérations du bilan lipidique à type d’hypertriglycéridémie (23 %) versus 19 % dans le groupe sous crizotinib, ainsi que le développement d’une HTA (11 % versus 1 %, sous lorlatinib et crizotinib respectivement). Des évènements cardio-vasculaires ont été décrits : 23 % sous lorlatinib et 27 % sous crizotinib, avec principalement la survenue d’une insuffisance cardiaque.

Des évènements neuropsychologiques one été retrouvés dans 39 % des patients sous lorlatinib versus 34 % des patients sous crizotinib. Les plus fréquents étant des troubles cognitifs, suivis par des troubles de l’humeur. Il reste cependant difficile de faire la part entre les effets neuropsychologiques liés aux métastases cérébrales plus fréquentes dans le groupe crizotinib par rapport aux effets secondaires neuropsychologiques du lorlatinib.

Ces données d’efficacité et de tolérance à long terme sont en faveur du lorlatinib en 1^ère ligne du CBNPC transloqué ALK. Les comparaisons indirectes avec les molécules concurrentes : l’alectinib et le brigatinib ne permettent pas de clairement trancher en faveur d‘une molécule plus qu’une autre. Cependant, dans ALTA-1, le taux de survie sans progression était de 43 % à 3 ans sous brigatinib [IC95 % 34-51], ce taux était de 46 % sous alectinib dans l’étude Alex après 3 ans de suivi. Il est de 64 % sous lorlatinib dans CROWN a 3 ans de suivi [IC95 % 55-71]