Mélanome métastatique : vers une possible réduction des doses de nivolumab et d'ipilimumab

Depuis la démonstration de l’efficacité de l’association de deux immunothérapies, nivolumab et ipilimumab, dans le mélanome de stade III/IV, cette combithérapie représente une option de choix dans ce contexte, au prix toutefois d’une toxicité importante.  Le protocole standard est basé sur l’administration de 4 doses de la combinaison de traitements (nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg) espacées de 3 semaines, suivies d’un traitement d’entretien par le nivolumab. Si le taux de réponse est élevé, de 58%, celui d’effets secondaires de grade 3 et 4 l’est aussi (59%).

Deux doses au lieu de quatre

Ceci a conduit une équipe menée par le Dr Michael Postow à évaluer dans une étude de phase 2 un autre protocole d’administration, fondé sur une évaluation précoce de la réponse au traitement après les deux premières doses de la combithérapie. Quelque 60 patients, âgés en moyenne de 63 ans et naïfs de toute immunothérapie, ont été inclus dans cette étude, dont les résultats ont été présentés lors du récent congrès de l’ASCO. Tous ont bénéficié d’une évaluation de la réponse tumorale par scanner six semaines après les deux premières doses de traitement. En l’absence de progression tumorale, ils ont alors basculé vers un traitement d’entretien par nivolumab et en cas de croissance tumorale (> 4% au scanner), ils ont poursuivi le protocole standard et ont donc reçu les 2 autres doses (voire plus si besoin) de la combinaison d’immunothérapies avant le traitement d’entretien.

Ils ont ensuite tous été réévalués à 12 semaines, le taux de réponse objective (RECIST 1.1) à ce terme étant le critère primaire d’évaluation.

68% de réponse tumorale à 6 semaines

Premier enseignement de cette étude : une majorité de patients (41/60, soit 68 %) avaient une réduction tumorale ou une absence de progression à 6 semaines. Et parmi les patients (19/60, soit 32%) chez lesquels la tumeur avait progressé à 6 semaines, aucun n’a eu de réponse objective ultérieurement suite à l’administration des autres doses (3 ou plus dans 12 cas sur 19).  

Au total, 18 % des patients ont reçu une seule dose de combinaison d’immunothérapie, 58 % deux doses, 12% 3 doses, 10% 4 doses et 2 % 6 doses.

A 12 semaines, le taux de réponse partielle ou complète était globalement de 48%. A 18 mois, le taux de survie sans progression était de 55% et la survie globale de 80%.

Des effets indésirables immunologiques après la première dose

Plus de la moitié des patients (57%) ont présenté des effets indésirables de grade 3 ou 4, et 3 décès imputables au traitement ont été rapportés (1 après 3 doses et 2 après une seule dose suite à une myocardite).  

L’analyse des données immunologiques suggère que les effets secondaires de cet ordre surviennent après la première dose, sans augmentation du risque par la suite.

Pour le Dr Michael Postow, il serait intéressant d’évaluer dans des protocoles cliniques l’efficacité et la toxicité d’une seule dose de la combinaison nivolumab+ ipilimumab, et de mieux préciser, dans des essais randomisés, la place d’une évaluation précoce à 6 semaines du traitement.