Polyarthrite rhumatoïde : identification de cellules PRIME prédictives de la poussée

La polyarthrite rhumatoïde, et de nombreuses maladies auto-immunes, ont un cours évolutif émaillé de poussées inflammatoires intermittentes. Les poussées inflammatoires aggravent le pronostic et impliquent l'activation orchestrée de plusieurs types de cellules qui, ensemble, sécrètent des médiateurs à l'inflammation. Mais notre compréhension des mécanismes qui sous-tendent les poussées reste limitée.

Des prises de sang en série et une analyse génomique longitudinale, corrélées à un suivi hebdomadaire de la maladie par questionnaire d’identification des poussées, permettraient d’isoler des signatures transcriptionnelles atypiques. Ces signatures transcriptionnelles permettraient d’établir la présence dans le sang de cellules PRIME dans la période précédant une poussée. Ces cellules PRIME seraient activées par les cellules B dans les semaines précédant une poussée et migreraient ensuite vers la synoviale pour la rendre plus inflammatoire. Elles pourraient représenter un marqueur précoce de la poussée inflammatoire. L’étude est publiée dans le New England Journal of Medicine.

Une étude génomique longitudinale

Ces données longitudinales de sang recueillies en série, au doigt, à partir d'un petit échantillon de patients ont été combinées à un suivi hebdomadaire de l'activité de la maladie à l'aide d'un questionnaire basé sur la définition d’une poussée dans l’étude RAPID-3.

Cela permet une approche de surveillance transcriptionnelle longitudinale dense, qui révèle des signatures transcriptionnelles dans le sang, associées à des poussées de maladie.

En corrélant leur analyse avec le moment où les poussées cliniques sont identifiées, les chercheurs ont pu obtenir un niveau de granularité jamais atteint auparavant et qui met en lumière la cinétique de l'activation immunitaire conduisant aux poussées.

Marqueurs prédictifs des poussées

Cette analyse génomique sanguine « dense » permet d'identifier des marqueurs moléculaires prédictifs précoces des poussées inflammatoires et d'identifier une augmentation de l’activation des cellules B naïves environ deux semaines avant une poussée.

Elle permet également d'identifier un nouveau type de cellules, appelées « cellules mésenchymateuses pré-inflammatoires », ou « cellules PRIME », qui apparaissent dans le sang juste avant les poussées de maladie. Ces cellules PRIME seraient assez similaires à de cellules apparentées aux fibroblastes, identifiées dans une étude récente dans laquelle il a été constaté que leur transfert passif pouvait exacerber une arthrite. Cependant, contrairement aux « fibrocytes » CD45+, ces cellules PRIME, « fibroblaste-like », sont de type CD45-.

Importance des fibroblastes synoviaux

Les fibroblastes synoviaux humains sont des contributeurs-clés dans la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde, puisque ces cellules entretiennent l'inflammation chronique et favorisent la dégradation du cartilage articulaire et de l’os sous-chondral. Des études récentes ont révélé l'existence de multiples sous-types de fibroblastes synoviaux dans la polyarthrite rhumatoïde, ainsi que l’implication de la voie de signalisation Notch.

L’analyse génomique séquentielle fournit donc une séquence temporelle des événements dans le sang conduisant à la poussée de polyarthrite rhumatoïde. Elle suggère que les cellules B sont activées dans les semaines précédant une poussée : celles-ci jouent un rôle dans l'initiation de la poussée dans la polyarthrite rhumatoïde et peuvent, à leur tour, activer les cellules PRIME.

La signature génomique des cellules PRIME, proche des fibroblastes, augmente dans le sang juste avant une poussée de polyarthrite rhumatoïde, puis diminue pendant la poussée, ce qui suggère que ces cellules pourraient secondairement passer du sang dans la synoviale inflammatoire : elles pourraient représenter des précurseurs circulants des fibroblastes synoviaux inflammatoires.

Prévenir les poussées inflammatoires

Du fait du petit nombre de patients étudiés, on ne sait pas encore si ces résultats sont généralisables à toutes les poussées et chez tous les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Il est possible que des mécanismes cellulaires et moléculaires distincts soient en jeu dans différentes sous-populations de polyarthrites rhumatoïdes.

Cependant, si ces résultats sont généralisables, il pourrait être possible d'intervenir plus tôt, dès l’apparition des précurseurs dans le sang, et avant même l'apparition de signes cliniques, pour prévenir les poussées inflammatoires et mieux protéger les malades et leurs articulations.

Des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer l’universalité du processus et définir comment les cellules PRIME pourraient contribuer à la production de cytokines ou à d'autres fonctions qui amplifierait l'inflammation dans la polyarthrite rhumatoïde.