Adénocarcinome oeso-gastrique : une nouvelle preuve d’efficacité de l’immunothérapie

L’étude de phase III CHECKMATE-649 a validé la combinaison du nivolumab à une chimiothérapie de 1^ère ligne par FOLFOX/CAPOX chez les patients avec un adénocarcinome oeso-gastrique HER2^neg avec un score CPS (Combined Positive Score) PDL1 ≥ 5.

En cas de CPS PDL1 < 5 le standard reste une chimiothérapie à base de sel de platine (FOLFOX/5FU cisplatine/TFOX). L’essai de phase III KEYNOTE-859, présenté en février 2023 en session virtuelle de l’ESMO, montre un gain significatif en terme de survie de la combinaison chimiothérapie à base de sel de platine plus pembrolizumab versus placebo, chez les patients atteints d’un adénocarcinome oeso-gastrique HER2^neg (2).

Des taux de survies élevées

La population était standard avec 80 % de tumeurs gastriques, 25 % de caucasiens, 40 % de type diffus, 5 % de tumeurs dMMR/MSI et 35 % de CPS PDL1 ≥ 10. La majorité des patients ont reçu un schéma de type CAPOX. Le critère principal de jugement était la survie globale (SG) dans toute la population de l’étude.

Le bras pembrolizumab permettait un gain significatif en SG de 1,4 mois (Tableau 1). Le gain en SG était significatif qu’en cas de CPS PDL1 ≥ 1 (HR=0,73 ; 0,647-0,831) et encore plus important en cas de CPS PDL1 ≥ 10 (HR=0,64 ; 0,523-0,772). La survie sans progression et le taux de réponse objective étaient également en faveur du bras pembrolizumab.

Les taux d’effets indésirables de grade 3-5 étaient un peu plus importants dans les bras pembrolizumab (59,4 % dans le groupe pembrolizumab versus 51,1 % dans le groupe placebo) de même que les arrêts de traitement pour toxicité (26,4 % versus 20,1 %). Comme attendu les toxicités les plus importantes étaient digestives et hématologiques et avec 7,9 % d’effets indésirables de grade 3-5 immuno-reliés dans le bras pembrolizumab.

	Chimiothérapie + placebo	Chimiothérapie + pembrolizumab	Hazard ratio (HR), P
Survie globale (médiane)	11,5 mois	12,9 mois	HR=0,78 (95% CI, 0,70-0,87)  P < 0,0001
Survie globale à 24 mois	18,9%	28,2%
Survie sans progression (médiane)	5,6 mois	6,9 mois	HR=0,76 (95% CI, 0,67-0,85)  P < 0,0001
Taux de réponse	42,0%	51,3%	P < 0,0001

Bientôt une utilisation en pratique courante ?

L’étude KEYNOTE-859 est donc positive, contrairement à l’étude KEYNOTE-62 dans la même situation avec également du pembrolizumab mais qui avait des hypothèses statistiques différentes et un schéma de chimiothérapie différent (oxaliplatine versus cisplatine).

Le gain en SG reste numériquement inférieur à celui de la combinaison FOLFOX nivolumab (1,4 mois versus 3,3 mois) avec néanmoins une population différente (population globale versus CPS PDL1 ≥ 5). Le positionnement de la combinaison XELOX pembrolizumab reste donc à définir, les résultats détaillés des sous-groupes tumeur avec CPS PDL1 ≥ 1 versus CPS PDL1 ≥ 10, n’étant pas présentés.
 

Perspectives

Les résultats détaillés selon le score CPS PDL1 sont attendus pour définir la place de la combinaison et seront probablement demandés pour l’obtention d’une AMM européenne. De plus, le schéma de chimiothérapie par XELOX est peu en utilisé en Europe chez ces patients parfois dysphagiques, contrairement au schéma FOLFOX. Néanmoins, le pembrolizumab permettra d’élargir notre arsenal thérapeutique pour ces patients avec une maladie agressive.

D’autres immunothérapies arrivent également dans le traitement des adénocarcinomes oeso-gastriques notamment la combinaison FOLFOX, anti-PD1 et anti-TIGIT évaluée actuellement en 1^ère ligne dans des essais de phase III. L’identification de biomarqueurs reste un enjeu majeur pour mieux sélectionner les patients qui auront un gain de survie avec l’immunothérapie au-delà du score CPS PD-L1.

En conclusion, la combinaison chimiothérapie plus pembrolizumab est une nouvelle option thérapeutique dans le traitement de 1^ère ligne des adénocarcinomes oeso-gastriques HER2^neg non résécables.