Adénocarcinomes oeso-gastriques HER2+: l’arrivée de l’immunothérapie

Première validation de l’immunothérapie dans les adénocarcinomes oeso-gastriques HER2+

Le traitement des adénocarcinomes de l’estomac métastatiques HER2+ repose sur la combinaison d’une chimiothérapie à base de sel de platine avec du trastuzumab (anti-HER2). Plusieurs essais récents ont montré l’intérêt des inhibiteurs d’immune checkpoint dans le traitement des tumeurs oeso-gastriques, notamment la combinaison anti-PD1 et chimiothérapie à base de sel de platine. L’étude de phase III CHECKMATE-649 a validé la combinaison du nivolumab à une chimiothérapie de 1^ère ligne par FOLFOX/CAPOX chez les patients avec un adénocarcinome oeso-gastrique avec un score CPS (Combined Positive Score) PDL1 ≥ 5. Cette première analyse intermédiaire de l’essai de phase III KEYNOTE-811 montre un gain significatif en terme de taux de réponse de la combinaison chimiothérapie à base de sel de platine et trastuzumab + pembrolizumab versus placebo, chez les patients atteints d’un adénocarcinome oeso-gastrique HER2+.

Un taux de réponse très élevé

Le co-critère principal de jugement est la survie sans progression et la survie globale mais dans cette publication ne sont présentés que les résultats de la première analyse intermédiaire planifiée évaluant le taux de réponse objective. Celui-ci était de 74,4% dans le groupe pembrolizumab versus 51,9% dans le groupe placebo, soit une augmentation significative de 22,7% (p=0,00006). Le taux d’effets indésirables de grade 3 à 5 étaient identiques dans les 2 bras de traitement (57,1% dans le groupe pembrolizumab versus 57,4% dans le groupe placebo).

Trop tôt pour une utilisation en pratique courante !

Cette analyse intermédiaire de l’essai KEYNOTE-811 montre un gain significatif en terme de taux de réponse. Ces résultats sont intéressants mais insuffisants pour conclure avec certitude à l’efficacité de la combinaison chimiothérapie, trastuzumab et pembrolizumab dans les adénocarcinomes oeso-gastriques HER2 +. Il manque pour cela les résultats finaux de survie. Il n’y aura donc pas d’AMM en Europe.

Perspectives

D’autres molécules arrivent également dans le traitement des tumeurs HER2+ notamment les anticorps conjugués comme le trastuzumab deruxtecan qui a déjà démontré son efficacité en 3^ème ligne et plus et évalué actuellement en 1^ère ligne.

En conclusion, si les résultats en survie de la KEYNOTE-811 sont positifs la combinaison chimiothérapie, trastuzumab, pembrolizumab pourrait devenir le standard de 1^ère ligne des adénocarcinomes oeso-gastriques HER2+ non résécables. Il serait intéressant de voir si l’expression de PD-L1 impacte les résultats de survie comme dans les tumeurs HER2-. Cette combinaison est également en cours d’évaluation en péri-opératoire des tumeurs oeso-gastriques HER2+.