Neurologie
SEP : un inhibiteur de BTK performant mais avec un profil de sécurité à risque
Si l’efficacité du fénébrutinib apparaît robuste sur les critères inflammatoires classiques de la SEP-RR, la décision réglementaire dépendra d’une démonstration convaincante d’un rapport bénéfice/risque favorable dans une pathologie chronique touchant des patients jeunes.
- ChiccoDodiFC/iStock
Le fénébrutinib, inhibiteur de la thyrosine kinase de Bruton (BTK) développé par Roche passera-t-il avec succès l’épreuve de l’homologation par la FDA à la différence du tolébrutinib, un autre BTK rejeté récemment par la FDA dans la même indication ?
Les résultats présentés dans un communiqué de presse avant une communication dans le congrès annuel américain de neurologie concernent le fénébrutinib, dans la sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR). Deux essais pivots de phase 3 versus tériflunomide (Aubagio) ont atteint leur critère principal, à savoir la réduction du taux annualisé de rechutes. Dans le premier essai, déjà annoncé en novembre, le fénébrutinib a montré une réduction de 59 % du taux annualisé de rechutes par rapport à Aubagio. Dans le second essai de phase 3, qui a fait l’objet de ce communiqué Roche rapporte une réduction de 51 % du taux annualisé de rechutes, confirmant la supériorité statistique de l’inhibiteur de BTK sur le comparateur actif.
Au-delà du critère principal, les deux études mettent en évidence une réduction significative des lésions cérébrales à l’IRM et des tendances favorables sur les critères de progression du handicap. Ces données, combinées aux résultats positifs antérieurement obtenus dans la sclérose en plaques progressive primaire, conduisent le laboratoire à considérer que le dossier est suffisamment robuste pour un dépôt réglementaire auprès des autorités, notamment la FDA et l’EMA. Le fénébrutinib se positionne ainsi comme un inhibiteur de BTK potentiellement « best-in-class » dans la SEP, dans un contexte de forte attente vis-à-vis de cette classe thérapeutique ciblant à la fois les cellules B périphériques et les cellules myéloïdes du système nerveux central.
Toutefois, la question de la tolérance constitue un point critique du développement. La FDA a récemment rejeté la demande d’autorisation de mise sur le marché du tolébrutinib, autre inhibiteur de BTK développé par Sanofi, en raison d’un risque d’hépatotoxicité sévère. Dans ses recommandations relatives aux lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, la FDA considère qu’un seul cas répondant aux critères de la loi de Hy dans la base de données d’essais cliniques est déjà préoccupant. Deux cas constituent un signal fortement prédictif d’un risque de toxicité hépatique grave en population générale. Cette position réglementaire explique en grande partie la décision concernant le tolébrutinib.
S’agissant du fénébrutinib, Roche rapporte un cas répondant aux critères de la loi de Hy dans chacun des groupes fénébrutinib et Aubagio dans l’un des essais récents. Ces deux cas étaient asymptomatiques et se sont résolus après arrêt du traitement. Aucun autre cas de loi de Hy n’a été observé dans le programme de développement clinique selon l’entreprise. Néanmoins, la présence de tels signaux, même isolés, sera analysée avec attention par les autorités, d’autant plus que la classe des inhibiteurs de BTK a déjà été fragilisée par les événements hépatiques observés avec le tolébrutinib.
Un autre élément de vigilance concerne la mortalité observée dans les essais SEP-RR. Huit décès sont survenus chez des patients traités par fénébrutinib contre un seul dans le groupe Aubagio. Selon le laboratoire Roche, ces décès étaient de causes diverses et répartis à différents moments du traitement, sans signal homogène évident à ce stade. Des analyses complémentaires ont été mise en œuvre pour caractériser ces événements et préciser leur imputabilité. Pour les autorités réglementaires, l’évaluation du rapport bénéfice/risque intégrera nécessairement cette surmortalité numérique, même en l’absence de mécanisme commun identifié.
Ainsi, si l’efficacité du fénébrutinib apparaît robuste sur les critères inflammatoires classiques de la SEP-RR, la décision réglementaire dépendra d’une démonstration convaincante d’un rapport bénéfice/risque favorable dans une pathologie chronique touchant des patients jeunes. Le précédent du tolébrutinib souligne la sensibilité particulière de la FDA aux signaux d’hépatotoxicité grave dans cette classe thérapeutique. La capacité de Roche à documenter l’absence de risque hépatique significatif et à expliquer la différence observée de mortalité constituera probablement l’enjeu central de l’évaluation à venir.
