Cancer du sein triple négatif : l’immunothérapie a-t-elle sa place en néoadjuvant ?

La prise en charge des tumeurs triples négatives, caractérisées par une agressivité tumorale avec des rechutes précoces et une mortalité plus élevée, est à ce jour basée majoritairement sur une approche néoadjuvante. Non seulement l’impact chirurgical concernant la résécabilité et les possibilités de conservations est avéré, mais surtout l’obtention d’une réponse complète histologique est l’objectif principal, car corrélée à une augmentation de la survie globale.

Le pembrolizumab a déjà montré des résultats non négligeables en phase métastatique dans cette même population, notamment chez des patientes non traitées, avec un statut PDL1 positif (score CPS prédictif), associés à un profil de tolérance satisfaisant, ainsi qu’en néoadjuvant dans l’étude de phase Ib Keynote 173.

Le pembrolizumab nouveau standard ?

Les premières analyses de l’étude de Phase III, keynote 522, évaluant le pembrolizumab en néoadjuvant chez des patientes avec un cancer du sein triple négatif stade II, III, et non traitées, sont publiée dans le NEJM. Elles confirment cette tendance avec une positivité de son critère de jugement principal, soit une amélioration du taux de réponse complète histologique dans le bras expérimental, quel que soit le statut PDL1.

Les patientes étaient randomisées selon un ratio 2/1, entre un traitement par 4 cycles de pembrolizumab ou placebo + chimiothérapie par carboplatine, paclitaxel, suivi de 4 cycles de pembrolizumab ou placebo + chimiothérapie par doxorubicine, cyclophosphamide ou epirubicin cyclophosphamide. Cette chimiothérapie n’était pas faite en dose dense. Après la chirurgie les patientes recevaient 9 cycles de pembrolizumab ou placebo. A noter que le traitement adjuvant par capecitabine, sur les données récentes de l’étude CreateX  n’était pas permis.

Un bénéfice dans la population globale.

Les données de 602 patientes ont été analysées : 64.8 % des patientes du bras expérimental ont une réponse complète histologique contre 51.2 % dans le bras placebo (différence 13,6% ; 95% CI 5,4–21,8; p<0,001). Ces résultats sont encore plus marqués dans le sous-groupe PDL1+ (68.9% vs 54.9%), et en cas d’envahissement ganglionnaire (64.8% vs 44.1%). Avec une durée médiane de suivi de 15.5 mois, le taux de survie sans évènement est de 92.6% dans le bras Pembrolizumab vs 88.2% dans le bras placebo, mais ces données restent pour le moment immatures.

Concernant la tolérance : 78% des patientes du groupe pembrolizumab ont eu des effets indésirables de grade3 ou plus (dont 3 décès), contre 73% dans le groupe placebo (1 décès), selon un profil de tolérance connu.

Les séquences thérapeutiques restent à définir.

Cette étude pose l’immunothérapie en 1^ère place en néoadjuvant dans les cancers triples négatifs. Néanmoins cette approche est a balancée par les résultats décevants des études GeparNuevo pour le durvalumab, et Neotrip pour l’atezolizumab, qui se sont avérées négatives, sans bénéfice en termes de réponse complète histologique, et cela quel que soit le statut PDL1 pour GeparNuevo.

Enfin se pose également  la question du positionnement du traitement adjuvant par immunothérapie vs une chimiothérapie par capecitabine en cas de résidu tumoral.