Cancer du sein : l'actualisation attendue des résultats de Destiny Breast 03

Les cancers du sein métastatiques HER2 surexprimé représentent 15 à 20 % des cancers. A leur publication, les résultats intermédiaires de l’essai Destiny Breast 03 retrouvaient un bénéfice en survie sans progression de 70 % du Trastuzumab Deruxtecan par rapport au Trastuzumab Emtansine. Sur ces données, le Trastuzumab Deruxtecan était devenu le traitement de référence en deuxième ligne.

La tendance en survie globale était déjà bien rassurante malgré les données immatures, et c’est donc sans grande inquiétude que nous attendions la publication de cette deuxième analyse, qui nous fait par contre languir concernant le questionnement du positionnement en première ligne.

Une médiane de survie globale non atteinte

Publiée récemment dans le Lancet par S.Hurvitz, l’analyse secondaire de l’étude de phase III, Destiny Breast 03, testant le Trastuzumab Deruxtecan vs le Trastuzumab Emtansine, en deuxième de ligne de traitement des cancers du sein avancés/métastatiques HER2 3+, démontre un bénéfice majeur de 64 % en survie globale.

Pour rappel, entre Juin 2018 et Juin 2020, 524 patientes présentant un cancer du sein HER2 surexprimé, avancé ou métastatique, déjà prétraitées par Taxane et Trastuzumab en phase avancée/métastatique, ou évoluant, ou récidivant, à moins de 6 mois d’un traitement néo/adjuvant, ont été randomisées selon un schéma 1 : 1. Ainsi, 261 patientes étaient dans le bras Trastuzumab Deruxtecan (5,4 mg/kg toutes les 3 semaines) et 263 dans le bras Trastuzumab Emtansine (3,6 mg/kg toutes les 3 semaines).

Les patientes étaient stratifiées selon le statut hormonal (positif vs négatif), un traitement antérieur par Pertuzumab (oui vs non), une atteinte métastatique viscérale (oui vs non). La population présentait pour environ 50 % des récepteurs hormonaux positifs, 15,5 % une atteinte cérébrale, 61 % une exposition préalable au Pertuzumab, 70 % une atteinte métastatique viscérale et 27,5 % au moins 3 lignes de traitements antérieurs. Le critère de jugement principal était la survie sans progression, définie en aveugle par un comité indépendant, les critères de jugement secondaire la survie globale, le taux de réponse objective, et la tolérance.

Un bénéfice en survie sans progression de 67 %

Après un suivi médian de 28,4 mois dans le bras Trastuzumab Deruxtecan et 26,5 mois dans le bras Trastuzumab Emtansine, la médiane de survie globale était non atteinte dans les 2 groupes, mais statistiquement significative avec un HR à 0,64 (95 % CI 0,47–0,87; p=0,003 7) en faveur du bras Trastuzumab Deruxtecan avec 65 % des patients en vie à la date cut off vs 52 % dans le bras standard. Le taux de survie globale à 12 mois était respectivement de 94,1 % vs 86 % et à 24 mois de 77,4 % vs 69,9 %. En analyse en sous-groupes, ce bénéfice était retrouvé majoritairement pour les RH- avec un HR à 0,55, et en l’absence d’exposition au Pertuzumab (HR 0,59).

L’actualisation des données de survie sans progression conforte le net bénéfice connu avec une médiane de survie sans progression de 28,8 mois dans le bras Trastuzumab Deruxtecan vs 6,8 mois dans le bras Trastuzumab Emtansine (HR 0,33 [95 % CI 0,26–0,43]; p<0,000 1). Le taux de survie sans progression à 12 mois était respectivement de 75,2 % vs 33,9 % et à 24 mois de 53,7 % vs 26,4 %. Le taux de réponse objective était de 79 % dans le bras expérimental vs 35 % dans le bras standard, dont 21 % en réponse complète vs 10 % respectivement. La durée médiane de réponse était de 36,6 mois dans le bras Trastuzumab Deruxtecan vs 23,8 mois dans le bras Trastuzumab Emtansine. Le taux de bénéfice clinique observé était respectivement de 89 % vs 46 %.

Concernant la tolérance, le taux d’effets secondaires de grade ≥ 3 était similaire dans les 2 groupes (56 % vs 52 %) majoritairement des toxicités hématologiques, ou des perturbations du bilan hépatique. Le taux de pneumopathie interstitielle était respectivement de 15 % vs 3 %, sans grade 4-5.
En pratique, aucun doute persiste sur l’importance de pouvoir exposer nos patientes à cette molécule. Quid de savoir si l’on obtient d’aussi bons résultats en les exposant dès la première ligne, avec la difficulté d’obtenir des données objectives au vu des médianes de survies globales de plus en plus longues, dont on ne peut que se réjouir.