Dans le lymphome non-hodgkinien en rechute après un premier traitement CAR-T cells, les options thérapeutiques sont limitées. Un nouveau CAR-T « blindé », car sécrétant de l’IL-18, donne des résultats spectaculaires en phase 1.

Des chercheurs du Abramson Cancer Center de l'Université de Pennsylvanie ont présenté les résultats préliminaires d'un essai clinique de phase I encore en cours, démontrant le succès d'un traitement par un nouveau type de CAR T cells « blindé » pour les patients dont le lymphome non-hodgkinien a rechuté après une 1^ère thérapie CAR-T, lors du congrès annuel de l'American Society of Hematology (ASH) de 2022 (Abstract 2016).

Cette première étude de phase 1 chez l'homme (NCT04684563) évalue un nouveau CAR-T cells de quatrième génération chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien (LNH) qui avaient déjà reçu une thérapie CAR-T n'ayant pas réussi à stopper leur cancer. Cette étude est le premier essai clinique aux États-Unis avec des cellules CAR T anti-CD19 sécrétant de l'interleukine 18 (IL 18). Les premiers résultats montrent que cette approche combinée est sûre et n'a pas entraîné d'effets secondaires nouveaux ou accrus par rapport aux autres thérapies CAR T disponibles dans le commerce. 

Une 4^ème génération de CAR-T cells

Les thérapies CAR T ont révolutionné le traitement des hémopathies au cours de la dernière décennie, donnant de l'espoir aux patients qui n'ont plus d'options thérapeutiques conventionnelles, mais les patients dont le cancer réapparaît ou ne répond plus aux CAR-T cells ont des options limitées pour la suite du traitement.

L'étude a recruté des patients atteints de LNH ou de leucémie lymphoïde chronique (LLC) CD19+ récidivants/réfractaires, qui avaient reçu au moins deux lignes de traitement, y compris un CAR-T cells. L'étude se poursuit en augmentant la dose et la durée du traitement par huCART19-IL18 et recrutera les patients un par un jusqu'à ce que la dose appropriée soit déterminée.

Premiers résultats spectaculaires

Parmi les sept premiers patients qui ont reçu huCART19-IL18, y compris ceux qui n'avaient pas répondu ou avaient rechuté après un traitement avec des CAR-T cells déjà disponibles, tous ont répondu au traitement (quatre patients ont eu une réponse complète et trois une réponse partielle). Aucun des quatre patients dont le cancer a complètement répondu au traitement au troisième mois n'a vu sa maladie récidiver, et tous les patients sont en vie après un suivi médian de huit mois.

Les toxicités liées à huCART19-IL18 ont été temporaires et similaires à celles qui ont été observées avec d'autres CAR-T cells. Un syndrome de libération de cytokines est apparu chez les quatre patients qui ont été traités avec huCART19-IL18 et une neurotoxicité chez deux patients. Aucun événement indésirable de grade quatre ou décès lié à l'étude n'est survenu.

Un développement plus rapide sur 3 jours

L'auteur principal de l’étude et pionnier des CAR-T cells, le Pr Carl June, a dirigé les recherches précliniques qui ont démontré que l'IL18 pouvait renforcer l'activité des CAR-T a déclaré : « Nous avons conçu un CAR-T « blindé » qui sécrète de l'IL18 et l'avons testé sur des souris, où nous avons constaté qu'il avait une puissante efficacité antitumorale dans nos études précliniques ».

En particulier, avec un délai de fabrication de trois jours, huCART19-IL18 peut être prêt à être administré plus rapidement que les produits CAR T dont le délai de fabrication habituel est de neuf à 14 jours, ce qui est particulièrement important pour les patients atteints d'une maladie agressive à croissance rapide. Une étude préclinique antérieure avait montré que la réduction du temps de fabrication pouvait également améliorer la puissance des lymphocytes CAR-T.