L’essai CLL14 a évalué l’association d’une immunothérapie par Obinutuzumab à une thérapie ciblée inhibant BCL2 (le Venetoclax) en première ligne de traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou de lymphome lymphocytique (LL). À 5 ans, il apporte des informations essentielles sur les profils transcriptionnels associés à la rechute.

Lors de la dernière décennie, les traitements par inhibiteurs de BTK (iBTK) et de BCL2 (iBCL2) ont progressivement remplacé les stratégies d’immunochimiothérapie dans la prise en charge thérapeutique des patients atteints de LLC/LL ^1,2. Ainsi, le Venetoclax, qui est un mimétique des BH3, inhibe la signalisation BCL2 et entraîne la mort cellulaire des cellules de LLC.

Si le Venetoclax permet d’obtenir près de 30% de maladie résiduelle (MRD) négative chez les patients en rechute/réfractaire ³, les résultats sont significativement améliorés par l’adjonction d’un anticorps monoclonal anti-CD20 : 64% de MRD négative avec le Rituximab dans le contexte de la rechute (essai Murano ⁴) et 76% de MRD négative avec l’Obinutuzumab en première ligne (essai CLL14 ⁵).

Face à la nécessité de connaitre les résultats à long terme de l’association Obinutuzumab-Venetoclax (Ven-Obi), les auteurs de cette étude rapportent les résultats à 5 ans et décrivent les profils transcriptionnels associés à la rechute dans l’étude CLL14 ⁶.

Des données à long terme

Entre Août 2015 et Août 2016, 432 patients ont été inclus pour recevoir, pendant 12 mois, l’association Ven-Obi (n = 216) ou Obinutuzumab-Chlorambucil (Clb-Obi, n = 216). L'âge médian était de 72 ans.

Soixante pour cent des patients avaient un statut IGHV non muté et 12% des patients présentaient une délétion 17p et/ou une mutation TP53. Selon le score pronostique international (CLL-IPI), 64% des patients étaient de risque élevé/très élevé, 26% de risque intermédiaire et 9% de risque faible. Tous les patients étaient désormais à distance du traitement (≥4 ans).

Un gain de survie et de temps sans traitement

Avec un suivi médian de 65,4 mois, la survie sans-progression (SSP) est significativement supérieure pour Ven-Obi en comparaison à Clb-Obi (HR 0,35, 95%CI 0,26-0,46, P< 0,0001). Le délai avant nouveau traitement (TTNT) est également supérieur après Ven-Obi (respectivement 72,1% contre 42,8% à 5 ans ; HR 0,42, 95%CI 0,31-0,57).

Le TTNT est notamment plus court pour les patients présentant une del(17p) et/ou une mutation TP53 et/ou un statut IGHV non-muté. Aucune différence significative de survie globale (SG) n’est observée entre les groupes à 5 ans (respectivement 81,9% pour Ven-Obi contre 77,0% pour Clb-Obi, HR 0,72, 95%CI 0,48-1,09).

Évolution de la MRD dans le temps

Deux mois après la fin du traitement, des taux supérieurs de MRD négative (<10^-4) sont observés après Ven-Obi en comparaison à Clb-Obi (respectivement, 74,5% contre 32,9%). A 47 mois du terme du traitement, respectivement 18,1% des patients Ven-Obi ont conservé une MRD négative (<10^-4) contre 1,9% des patients Clb-Obi.

Le délai médian de conversion de la MRD (délai pour atteindre une MRD détectable à 10^-4) est notamment de 21,1 mois dans le groupe Ven-Obi et de 6,0 mois dans le groupe Clb-Obi (HR 0,36, 95%CI 0,26-0,48). Le statut de la MRD en fin de traitement corréle significativement avec la durée de SSP et de SG dans chaque groupe.

Des profils transcriptionnels associés à la rechute

Les échantillons des patients en MRD positive ont une expression supérieure de marqueurs de résistance tels que ABCB1 (MDR1), tandis que les patients en MRD négative à 10^-6 présentaient une plus forte expression du marqueur pro-apoptotique BCL2L11 (BIM).

D’autre part, les gènes CXCR5, IRF1 et EZH2 sont surexprimés, tandis que les gènes BCL2L12, IL24 et MAPK10 sont sous-exprimés à la rechute. Les voies de l’inflammation (TNFα et NFκB) sont activées en situation de MRD positive et à la rechute dans le groupe Ven-Obi.

Conclusion

Les résultats de cette étude confirment la persistance d’une efficacité à long terme, du traitement à durée fixe par Ven-Obi, chez les patients atteints de LLC et naïfs de traitement. Cette association permet des réponses profondes et persistantes, ainsi que des taux élevés de MRD indétectable. La description de profils transcriptionnels associés à la rechute laisse suggérer de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients exprimant des marqueurs de résistance (ABCB1).

Références

1. Burger JA, Barr PM, Robak T, et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia 2020;34:787-98.
2. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst BF, et al. Enduring undetectable MRD and updated outcomes in relapsed/refractory CLL after fixed-duration venetoclax-rituximab. Blood 2022;140:839-50.
3. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax for Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia With 17p Deletion: Results From the Full Population of a Phase II Pivotal Trial. J Clin Oncol 2018;36:1973-80.
4. Kater AP, Wu JQ, Kipps T, et al. Venetoclax Plus Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia: 4-Year Results and Evaluation of Impact of Genomic Complexity and Gene Mutations From the MURANO Phase III Study. J Clin Oncol 2020;38:4042-54.
5. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2019;380:2225-36.
6. Al-Sawaf O, Zhang C, Jin HY, et al. Transcriptomic profiles and 5-year results from the randomized CLL14 study of venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Nat Commun 2023;14:2147.