Psychédéliques : efficacité confirmée dans une nouvelle étude

La prescription d’un psychédélique dans l’arsenal thérapeutique en France n’est pas pour demain. Aux Etats-Unis toutefois, cette option relève désormais du possible après l’annonce le 17 février 2026 de résultats de phase III.

Depuis plusieurs années, la psilocybine de Compass Pathways, un composé synthétique nommé COMP360, fait l’objet d’un développement clinique particulièrement suivi dans la prise en charge de la dépression résistante au traitement (TRD). Cette condition, définie par l’absence de réponse adéquate à au moins deux traitements antidépresseurs, représente une population de malades dont les options thérapeutiques restent très limitées

Après des phases antérieures visant à optimiser le dosage et à confirmer un signal d’efficacité, Compass a engagé un programme de Phase 3 randomisé, contrôlé — le plus vaste jamais conduit pour une thérapie à base de psilocybine — composé de deux essais pivots, COMP005 et COMP006.

Le premier des deux essais, COMP005, évaluait l’efficacité et la sécurité d’une dose unique de 25 mg de COMP360 comparée à un placebo chez des patients adultes souffrant de TRD. L’objectif principal reposait sur la réduction des symptômes dépressifs mesurée par l’échelle Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) à six semaines, une évaluation classique dans les essais antidépresseurs. Dans cette étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, 258 participants répartis sur plusieurs centres aux États-Unis ont été inclus. Les résultats préliminaires ont montré que le groupe traité par COMP360 a présenté une réduction statistiquement significative des scores MADRS par rapport au placebo, avec une différence moyenne d’environ -3,6 points (p < 0,001) à la semaine 6, indiquant un effet cliniquement significatif sur la sévérité des symptômes dépressifs. Aucune anomalie de sécurité inattendue n’a été identifiée et il n’a pas été observé de déséquilibre significatif entre les bras traitement et placebo concernant l’idéation suicidaire.

Le critère principal atteint à six semaines

En parallèle, le second essai pivôt, COMP006 dont les résultats ont été annoncés le 17 février 2026 dans un communiqué de presse étudie une stratégie de deux doses fixes de COMP360, administrées à trois semaines d’intervalle, en comparant la dose 25 mg à une dose active de 1 mg. Les résultats rapportés montrent que ce deuxième essai a lui aussi atteint son critère d’évaluation principal à six semaines, avec une différence significative de -3,8 points sur l’échelle MADRS entre les groupes 25 mg et 1 mg (p < 0,001). Dans cet essai également, la tolérance générale de COMP360 a été jugée acceptable, les événements indésirables liés au traitement étant en grande majorité légers ou modérés et se résorbant rapidement.

Ces deux ensembles de données confirment un profil cohérent d’efficacité de COMP360 dans la TRD, avec un début d’effet rapide dès le jour suivant la première administration et une réponse qui se maintient à travers les différents points de mesure jusqu’à six semaines. Les analyses de sous-groupes suggèrent également une durabilité des effets cliniques, certains participants ayant montré une amélioration cliniquement significative durable jusqu’à 26 semaines après un à deux traitements.

Sur le plan de la sécurité, les données cumulées des deux essais phase 3 ne révèlent aucun nouveau signal préoccupant. Les événements indésirables liés à la prise de psilocybine ont été majoritairement transitoires, et l’examen indépendant du comité de surveillance des données n’a pas mis en évidence de déséquilibre notable en termes de comportements suicidaires entre les bras de traitement. L’absence d’effets indésirables graves inattendus jusqu’à présent contribue à renforcer le profil de tolérance de COMP360 lorsqu’il est administré dans un cadre contrôlé avec un accompagnement psychologique approprié.

Le programme de phase 3 de Compass représente un jalon significatif dans l’étude des psychédéliques classiques comme traitement pharmacologique pour les troubles psychiatriques sévères. En atteignant les objectifs principaux de ses deux essais pivots, COMP360 se positionne comme le premier composé psychédélique à démontrer de manière cohérente, dans des essais de grande envergure, une efficacité statistiquement significative et des effets cliniques potentiellement pertinents chez des patients souffrant de dépression résistante. Compass a par ailleurs annoncé avoir sollicité une réunion avec l’U.S. Food and Drug Administration (FDA) pour discuter d’une soumission de dossier d’autorisation de mise sur le marché (NDA), actuellement envisagée pour le quatrième trimestre.

Des obstacles juridiques et réglementaires majeurs

Plusieurs obstacles juridiques et réglementaires majeurs doivent toutefois être surmontés, qui dépassent le seul enjeu d’efficacité clinique démontrée en phase 3.

Le premier obstacle tient au statut juridique intrinsèque de la psilocybine. Aux États-Unis, elle est actuellement classée comme substance de Schedule I au titre du Controlled Substances Act, catégorie réservée aux substances considérées comme présentant un fort potentiel d’abus et aucune utilisation médicale reconnue. Une autorisation par la U.S. Food and Drug Administration ne suffirait donc pas. Elle devrait s’accompagner d’une reclassification par la Drug Enforcement Administration (DEA), procédure administrative distincte impliquant une évaluation du potentiel d’abus, de dépendance et de détournement. Ce processus peut être long, politiquement sensible et exposé à des recours contentieux.

En Europe, la psilocybine est inscrite dans les tableaux de la Convention sur les substances psychotropes, ce qui impose aux États un contrôle strict. Une éventuelle autorisation centralisée par l’Agence européenne des médicaments impliquerait ensuite des adaptations nationales des régimes de stupéfiants, notamment en France sous l’égide de l’Agence nationale de sécurité du médicament.

Un deuxième obstacle concerne la qualification réglementaire du produit. Le programme COMP360 ne repose pas uniquement sur l’administration d’une molécule, mais sur une intervention intégrant un accompagnement psychothérapeutique structuré. Les autorités devront déterminer si l’autorisation porte strictement sur un médicament, ou sur une combinaison « drug-device » ou « drug-therapy » nécessitant un encadrement spécifique. La standardisation du support psychologique, la formation certifiée des thérapeutes et la reproductibilité inter-centres constituent des éléments critiques pour l’évaluation réglementaire. L’absence de standard universel pour les thérapies psychédéliques pourrait soulever des demandes complémentaires de données.

Un troisième point juridique majeur concerne la gestion du risque. Même si les essais de phase 3 rapportent un profil de tolérance acceptable, les autorités exigeront probablement un programme de gestion des risques incluant des centres accrédités, une surveillance post-AMM renforcée et des restrictions de distribution. La question de la responsabilité civile en cas d’événements psychiatriques aigus (désorganisation, idées suicidaires, réactions anxieuses sévères) pourrait également influencer les conditions d’autorisation

S’ajoute la problématique du potentiel d’abus et de mésusage. Même administrée en environnement contrôlé, la psilocybine demeure une substance psychotrope susceptible d’être détournée. Les autorités devront apprécier si les données disponibles permettent d’exclure un risque significatif de dépendance ou d’usage non médical secondaire à une mise sur le marché. Cette évaluation conditionne directement la reclassification et les modalités de prescription (hospitalière restreinte, prescription initiale spécialisée, registre national).

Un autre obstacle tient aux exigences de robustesse méthodologique propres aux agences. Les essais psychédéliques soulèvent des difficultés spécifiques rendant le maintien du double insu imparfait. Les agences pourraient questionner l’ampleur de l’effet observé au regard d’un possible biais d’attente. La discussion sur la pertinence clinique d’une différence de quelques points sur la MADRS, bien que statistiquement significative, pourrait conduire à des demandes d’analyses complémentaires, notamment comparatives versus traitements standards.

Enfin, en Europe particulièrement, la dimension éthique et sociétale soulèvera de nombreux débats. L’introduction d’un psychédélique exige des adaptations législatives nationales sur les stupéfiants, indépendamment de l’avis scientifique de l’EMA avec à la clef des enjeux politiques majeurs.

Au final, au-delà des résultats cliniques favorables obtenus avec le COMP360, l’obtention d’une autorisation nécessitera non seulement une validation scientifique complète par les agences réglementaires, mais également une reclassification juridique des substances contrôlées, la mise en place de dispositifs stricts de gestion des risques, une clarification du statut thérapeutique combiné et, dans certains pays, des ajustements législatifs. La problématique ne sera donc pas uniquement scientifique, mais aussi réglementaire, organisationnelle et politique conditionnant les modalités concrètes d’intégration éventuelle de cette approche dans l’arsenal thérapeutique de la dépression résistante