Cancers gastriques avancés : le fruquintinib à l’assaut

Les traitements anti-angiogéniques font partie de l’arsenal thérapeutique utilisé dans les cancers gastriques ou de la jonction oeso-gastrique (G/JOG) avancés depuis quelques années. En effet, Le Ramucirumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGFR-2, dispose d’une AMM européenne en association avec le Paclitaxel. Le schéma Paclitaxel + Ramucirumab constitue au niveau international le standard de 2^ème ligne, bien que peu utilisé en France du fait de l’absence de remboursement.

Le Fruquintinib est un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase anti-angiogénique oral, disponible pour le cancer colorectal métastatique (mCRC) en accès compassionnel en Europe sur la base de l’essai de phase III, FRESCO-2.
 

FRUTIGA

L’essai FRUTIGA, présenté en 2024 dans le cadre des « ASCO plenary series » tente de positionner le Fruquintinib dans l’adénocarcinome gastrique ou de la jonction oesogastrique (G/JOG) avancé, associé au Paclitaxel en 2^ème ligne de traitement.

Cet essai de phase III a randomisé 703 patients, pour recevoir le Fruquintinib (4 mg/j, 3 semaines sur 4) (bras F-PTX) ou un placebo (bras PBO-PTX), en association au Paclitaxel 80 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle. Le Paclitaxel pouvait être administré pour un maximum de 6 cycles. L'étude FRUTIGA comportait deux critères d'évaluation primaires : la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). Si l'un de ces critères était statistiquement significatif, l'étude était considérée comme positive.

Des résultats encourageants

L’ajout du Fruquintinib au Paclitaxel permettait une amélioration significative de la SSP comparé au PBO (SSP médiane 5,5 m vs 2,7 m ; HR = 0,57 ; p = 0,0001). En revanche, la survie globale n’était pas significativement améliorée (SG médiane de 9,6 m avec le F-PTX et de 8,4 m avec le PBO-PTX (HR = 0,96 ; p = 0,61). Enfin, le taux de réponse globale était plus élevé dans le groupe F-PTX (42,5 % vs 22,4 %, p = 0,0001).

L’absence de différence en SG a été expliquée par les auteurs par un déséquilibre dans les traitements ultérieurs reçus. En effet, seuls 52,7 % des patients F-PTX ont reçus au moins une ligne ultérieure, comparé à 72,2 % des patients PBO-PTX. Une analyse post-hoc ajustée sur ce facteur a été présentée par les auteurs et retrouve une amélioration modeste mais statistiquement significative de la SG avec l'ajout du Fruquintinib au Paclitaxel.

Le profil de toxicité était cohérent avec celui attendu pour le F et le PTX, sans nouveau signal de sécurité. Les effets secondaires de grade 3 les plus fréquents étaient hématologiques avec des neutropénies (60,0 % vs 36,4 %), et une anémie (11,7 % vs 10,6 %).

Une alternative interessante ?

Malgré l’absence de différence en survie globale, l’étude FRUTIGA est donc positive sur l’un de ses critères principaux, la SSP. Cependant, le schéma F-PTX n’est pas comparé au standard Paclitaxel + Ramucirumab. Sous réserve d’une comparaison indirect et d’une étude uniquement sur une population asiatique, le bénéfice observé en SSP avec le Fruquintinib semble du même ordre numériquement et en termes de Hazard Ratio que celui qui était observé avec le Ramucirumab (+1,6 mois, HR = 0,63).

Le Fruquintinib ne devrait donc pas pouvoir détrôner le ramucirumab, mais il pourrait représenter une alternative au Ramucirumab, en particulier en France ou ce dernier n’est pas remboursé. Enfin, la preuve de l’efficacité de Fruquintinib dans le cancer G/JOG pourrait mener à d’autres positionnements et d’autres combinaisons dans ce type de cancer.