Cancer du sein avancé RH+ HER2− : faut-il introduire les CDK4/6i d’emblée ?

Les inhibiteurs de CDK4/6 associés à l’hormonothérapie ont transformé la prise en charge des cancers du sein avancés RH⁺ HER2⁻, avec un bénéfice en survie sans progression en première et en deuxième ligne, et un gain en survie globale démontré pour le Ribociclib et l’Abémaciclib. Devenus le standard en première ligne, ils soulèvent toutefois la question du moment optimal d’introduction, en raison de leur toxicité, de leur coût et de leur impact potentiel sur la qualité de vie.

L’essai de phase III SONIA a précisément comparé une stratégie précoce versus différée. Les premières analyses ne montraient pas d’avantage en PFS cumulée ni en qualité de vie avec l’introduction précoce, mais davantage de toxicité et de coûts. Les données de survie globale complètent aujourd’hui ces résultats.

Un essai pragmatique au design séquentiel

Au total, 1 050 patientes atteintes d’un cancer du sein avancé RH⁺ HER2⁻ ont été randomisées entre CDK4/6i en première ligne (inhibiteur de l’aromatase + CDK4/6i puis Fulvestrant) ou en deuxième ligne (inhibiteur de l’aromatase puis Fulvestrant + CDK4/6i). L’âge médian était de 64 ans ; 34,7 % avaient une maladie métastatique de novo, 48,8 % avaient reçu une hormonothérapie antérieure et 56 % présentaient une atteinte viscérale. La grande majorité a reçu du Palbociclib (91,2 %). La durée médiane d’exposition au CDK4/6i était de 23 mois en première ligne contre 8,5 mois en deuxième ligne.

PFS améliorée, mais pas de gain en survie globale

Après un suivi médian de 58,5 mois, un gain de 5 mois de PFS après deux lignes est observé en faveur d’une introduction précoce (31,9 vs 26,7 mois ; HR 0,82 ; IC 95 % : 0,71–0,94), sans différence en survie globale (47,9 vs 48,1 mois ; IC 95 % : 0,77–1,07). Une analyse post hoc suggère un bénéfice chez les patientes préménopausées, en SG et en PFS, résultat à interpréter avec prudence compte tenu de leur faible proportion (14 %). Aucun signal n’est retrouvé dans les autres sous-groupes. Parmi les patientes ayant interrompu la deuxième ligne, près de 85 % des patientes quel que soit le groupe ont reçu un traitement anticancéreux ultérieur, avec des stratégies comparables. Enfin, l’administration des CDK4/6i en première ligne a été associée à une incidence plus élevée d’événements indésirables de grade ≥ 3, avec au moins un événement pour 86,4 % versus 75,7 % des patients, principalement des neutropénies.

Vers une décision individualisée

L’absence de gain en survie globale suggère qu’un séquençage différé peut être envisagé sans perte de chance, notamment chez des patientes ménopausées avec accès garanti aux lignes ultérieures. Néanmoins, l’interprétation reste liée au design pragmatique de l’étude qui assurait l’administration d’un CDK4/6i en deuxième ligne, limitant leur extrapolation aux contextes où l’attrition est plus importante et à l’utilisation majoritaire du Palbociclib, alors que des données de survie globale plus favorables existent pour le Ribociclib et l’Abémaciclib.

L’émergence de nouvelles options en deuxième ligne (SERD oraux, thérapies ciblant PI3KCA, anticorps conjugués) complexifie encore la stratégie. Ainsi, si l’hormonothérapie seule peut se discuter chez certaines patientes à faible charge tumorale/maladie indolente, l’introduction précoce demeure pertinente pour d’autres, l’argument d’un contrôle tumoral optimal d’emblée dans une maladie métastatique incurable restant central, au regard du risque de perte de chance individuelle en cas de progression rapide.

Au total, ces résultats plaident pour une individualisation accrue fondée sur le profil clinique et biologique, la tolérance, l’accès aux traitements ultérieurs et les préférences des patientes.