Cancer du sein : rechallenger le même inhibiteur de CDK4/6 ?

L’étude PALMIRA s’est penchée sur la stratégie de rechallenge par le même inhibiteur de CDK4/6, le Palbociclib, chez des patientes RH+/HER2- ayant initialement bien répondu en première ligne métastatique. Malgré un rationnel biologique solide, l’étude ne montre pas de bénéfice significatif en survie sans progression, remettant en question l’intérêt de cette approche.

Plusieurs études se sont intéressées au rechallenge des inhibiteurs de CDK4/6, chez les patientes initialement répondeuses en première ligne. L’étude PACE, se rapprochant le plus de l’étude Palmira, testait le Palbociclib en association au Fulvestrant en 2^ème ligne, dans une population traitée à 90 % par ce même anti CDK4/6 en 1^ère ligne métastatique. L’étude est négative en survie sans progression. Les études positives sont : la phase II, MAINTAIN, testant le Ribociclib Fulvestrant post Palbociclib pour 84 % de la population (HR 0,57), et la phase III, POST MONARCH avec l’Abémaciclib Fulvestrant en 2^nd ligne, dont 59 % de la population pré traitée par Palbociclib (HR 0,73). L’étude EMBER-3, testant l’association ABEMACICLIB IMLUNESTRANT, est également positive en SSP, indépendamment du statut ESR1 (64,7% pré traitées par Palbociclib). L’étude PALMIRA a fait le choix de conserver le même anti CDK4/6, dans une population initialement répondeuse à cette thérapeutique.

Un bénéfice de plus de 6 mois du Palbociclib en 1^ère ligne.  

En pratique, entre Avril 2019 et Octobre 2022, 198 patientes présentant un cancer du sein métastatique, RH+, HER2-, traitées en première ligne métastatique par Palbociclib – Hormonothérapie, avec un bénéfice clinique (réponse tumorale ou maladie stable) d’au moins 6 mois, ou ayant rechuté plus de 12 mois après le début du Palbociclib, mais moins de 12 mois après la fin du traitement en situation adjuvante, ont été randomisée selon un schéma 2:1 pour recevoir soit un traitement par Palbociclib et Letrozole ou Fulvestrant aux doses initiales (n=136), soit l’hormonothérapie seule (n=62). Le choix de l’hormonothérapie était défini selon l’hormonothérapie préalablement utilisée en première ligne, et en fonction du statut ménopausique. Les patientes étaient stratifiées selon la présence ou non de métastases viscérales, et le type d'hormonothérapie préalable (Fulvestrant vs anti aromatase). Le critère de jugement principal était la survie sans progression, les critères secondaires le taux de réponse objective, la survie globale, la tolérance.

Pas de bénéfice en survie sans progression.

Dans la population globale, on observe un âge médian de 59 ans, 87,9 % de patientes ménopausées, 34,8 % métastatiques d’emblées, 61,1 % avec atteinte viscérale. Seul 1 % des patientes avaient bénéficié du Palbociclib en situation adjuvante. La pleine dose était maintenue chez 58,6 % des malades. Dans la cohorte, 89,9 % des patientes avaient reçu un inhibiteur d’aromatase en 1^ère ligne de traitement. La médiane de durée de traitement par Palbociclib en 1^ère ligne était de 21 mois, et 85,9 % des patientes en avaient bénéficié pendant plus de 12 mois.

La médiane de suivi était de 13,2 mois. Le critère de jugement principal est négatif avec une médiane de survie sans progression de 4,9 mois dans le bras Palbociclib Hormonothérapie vs 3,6 mois dans le bras Hormonothérapie seule (HR 0,84 [95 % CI 0,66-1,07] p=0,149). Le taux de survie sans progression à 6 mois était respectivement de 42,1 % vs 29,1 %, et à 12 mois de 12,4 % et 12,3 %. Les analyses en sous-groupes, non significatives, pourraient montrer une tendance en faveur du rechallenge du Palbociclib lors de métastases viscérales, d’âge < 65 ANS, ou chez celles pré-traitées pendant plus de 12 mois en 1^ère ligne (PFS de 5,5 mois vs 3,6 mois). Les données de survie globale sont immatures avec une médiane de 28,3 mois dans le bras rechallenge vs 28,8 mois dans le bras hormonothérapie seule. Le taux de réponse objective était respectivement de 4,4 % vs 1,6 %, avec uniquement des réponses partielles. Concernant la tolérance, aucun nouveau signal de toxicité n’a été observé, avec comme attendu, d’avantage de grade ≥ 3 dans le bras rechallenge (47,4 %) que hormonothérapie seule (10 %). Peu de traitement ont été suspendu pour toxicité (3,7 % vs 1,7 %).

Cette étude appuie l’idée qu’il ne semble y avoir aucun bénéfice au rechallenge du même anti CDK4/6. Concernant le changement de molécule, il est difficile de comparer les études au vu des populations, et du design différents.