Cardiologie/ AHA 2026
Hypertriglycéridémie sévère et pancréatite : une nouvelle alternative avec un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l’ANGPTL4
Un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l’ANGPTL4 s'est révélé efficace pour réduire le taux de triglycérides. A la différence d'autres agents, il présente un profil glycémique plus favorable. Demeurent toutefois des interrogations sur la persistance à terme de l'activité thérapeutique.
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Présenté en late-breaker lors des Scientific Sessions 2026 de l’American Heart Association (Chicago) le 9 novembre et publié simultanément dans le New England Journal of Medicine lien, l’essai TYDAL-TIMI 78 évalue le MAR001, anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l’ANGPTL4, chez des adultes présentant une hypertriglycéridémie. L’ANGPTL4, inhibiteur endogène de la lipoprotéine lipase dont l’expression est induite par le jeûne et les acides gras, est exprimée notamment dans le tissu adipeux. Le rationnel de ce ciblage repose sur la génétique humaine : les porteurs de variants ANGPTL4 à perte de fonction ont des triglycérides plus bas, ainsi qu’un moindre risque de diabète et de maladie coronarienne. Contrairement à l’ANGPTL3, principalement hépatique et liée à l’état nourri, l’ANGPTL4 exerce un rôle propre au tissu adipeux. Ce qui pourrait expliquer la dépendance de l’effet aux valeurs initiales et un profil glycémique plus favorable.
236 adultes de 18 à 75 ans inclus
Il s’agit d’un essai de phase 2b, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, dont la partie A, rapportée ici, a inclus entre juillet 2025 et janvier 2026 236 adultes de 18 à 75 ans dans 48 centres des États-Unis, du Canada, d’Australie et de Nouvelle-Zélande. Les patients devaient présenter, à la confirmation en laboratoire central, des triglycérides à jeun d’au moins 150 mg/dL (1,69 mmol/L) et un cholestérol résiduel d’au moins 30 mg/dL ; une triglycéridémie de 880 mg/dL ou plus, un diabète mal contrôlé (HbA1c d’au moins 9 %). Les insuffisances hépatique ou rénale sévères étaient exclus. Les participants ont reçu par voie sous-cutanée 300, 450 ou 900 mg de MAR001, ou un placebo, toutes les 4 semaines pendant 24 semaines (177 patients sous MAR001, 59 sous placebo, dont 235 traités).
L’âge moyen était de 60,4 ans, 39 % étaient des femmes, et la triglycéridémie médiane initiale atteignait 249,5 mg/dL. Le critère principal était la variation en pourcentage des triglycérides à jeun à la semaine 12, ajustée par rapport au placebo.
Une réduction significative
Dans l’analyse principale, réalisée pendant le traitement, la réduction ajustée par rapport au placebo était de 39,1 % (IC à 95 % : −46,8 à −31,5), 40,9 % et 45,5 % pour les doses croissantes, avec p < 0,001 pour chaque comparaison, la variation brute s’établissant à −33,9 %, −35,7 % et −40,3 % contre +5,2 % sous placebo. L’analyse en intention de traiter donne des résultats voisins (−39,1, −40,5 et −45,3 %). Une triglycéridémie inférieure à 150 mg/dL a été atteinte chez 31 %, 35 % et 52 % des patients traités, contre 3 % sous placebo. Le cholestérol résiduel a diminué de 37,3 à 40,8 %, et les triglycérides non à jeun, à la semaine 16, de 33,4 à 48,6 %. Chez les 73 patients dont les triglycérides initiaux dépassaient 300 mg/dL, l’effet atteignait 52,8 à 57,2 %, l’amplitude de la réponse paraissant croître avec la valeur de départ.
Sur le plan lipidique, une légère hausse du LDL-cholestérol a été notée à la dose maximale, avec une baisse du cholestérol non-HDL et une diminution seulement numérique de l’apolipoprotéine B ; les auteurs invoquent une redistribution du cholestérol entre classes de lipoprotéines et soulignent que l’impact sur le risque athéroscléreux demeure inconnu.
La tolérance apparaît satisfaisante dans ce cadre : des événements indésirables ont été rapportés chez 69 % des patients sous MAR001 et 78 % sous placebo, des événements graves chez 3 % et 7 %, et des réactions au site d’injection chez 14,1 % et 19 %. Aucun décès n’est survenu, et les auteurs ne décrivent pas d’effet délétère sur les aminotransférases ni sur les marqueurs glucidiques, point d’intérêt car d’autres stratégies agissant sur la lipoprotéine lipase tendent à aggraver certains paramètres glycémiques.
Interrogation sur la persistance de l'effet
Plusieurs réserves méritent d’être soulignées. L’effet à 12 semaines, certes significatif, reste inférieur aux réductions d’environ 60 % rapportées par les auteurs pour les inhibiteurs de l’apolipoprotéine C-III (olézarsen, plozasiran) et à celles obtenues avec certains agents ciblant l’ANGPTL3, même si ces comparaisons indirectes portent sur des populations différentes. À 24 semaines, l’effet de la dose de 300 mg (−32,0 points) semble moindre qu’à 12 semaines, ce qui interroge sur la persistance de la réponse et justifie des données plus longues. Et le nombre de patients en hypertriglycéridémie sévère, situation où le risque de pancréatite est le plus préoccupant, était limité. L'essai n’a pas la puissance requise pour juger des événements cliniques, pancréatite aiguë ou événements cardiovasculaires.
La partie B, consacrée à l’hypertriglycéridémie sévère, évaluera désormais une dose de 600 mg toutes les 4 semaines, et c’est elle qui dira si l’inhibition de l’ANGPTL4 peut se traduire par une réduction du risque de pancréatite.
