Hypertriglycéridémie sévère et pancréatite : un petit ARN interférent réduit sensiblement le risque

L’hypertriglycéridémie sévère, définie par une triglycéridémie à jeun supérieure ou égale à 5 g/L (5,6 mmol/L), expose au risque de pancréatite aiguë, dont la probabilité augmente nettement au-delà de 10 g/L. Les mesures hygiéno-diététiques, les fibrates, les acides gras oméga-3 et le contrôle des facteurs secondaires, notamment le diabète, ont une efficacité inconstante, surtout lorsque la valeur initiale dépasse 8,8 g/L. Les essais SHASTA-3 et SHASTA-4, publiés dans le New England Journal of Medicine lien, évaluent le plozasiran, un petit ARN interférent dirigé contre l’ARN messager de l’apolipoprotéine C-III (APOC3). Cette protéine freine l’activité de la lipoprotéine lipase et la capture hépatique des lipoprotéines riches en triglycérides. En réduire la synthèse doit donc accélérer le catabolisme des chylomicrons et des VLDL, par une voie en partie indépendante de la lipoprotéine lipase. L’enjeu est d’autant plus concret que la pancréatite aiguë hypertriglycéridémique est  plus sévère que les formes d’autres étiologies, avec des récidives fréquentes et une morbidité hospitalière non négligeable.

Les deux essais, de conception identique, en double aveugle contre placebo, ont inclus 757 adultes randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir 25 mg de plozasiran ou un placebo à l’inclusion puis aux mois 3, 6 et 9. Le critère principal était la variation en pourcentage de la triglycéridémie à jeun entre l’inclusion et le mois 12. Les critères secondaires clés comprenaient la variation au mois 10, la proportion de patients sous 5 g/L et sous 1,5 g/L, la variation au mois 12 chez les patients dont la valeur initiale atteignait 8,8 g/L ou plus, ainsi que l’évolution du cholestérol et du cholestérol non HDL. Une analyse poolée a porté sur les pancréatites aiguës, leur incidence et le délai de survenue du premier événement.

Un taux inférieur de 79 % et de 81 % à la valeur initiale

Au mois 12, le taux médian des triglycérides des patients traités était inférieur de 79 % et de 81 % à la valeur initiale dans les deux essais, soit une différence médiane par rapport au placebo de −45 points de pourcentage (IC à 95 % : −51 à −38) dans SHASTA-3 et de −47 points (IC à 95 % : −54 à −39) dans SHASTA-4. L’écart entre la baisse brute et la différence ajustée au placebo indique que le taux de triglycéridémie a nettement diminué dans les groupes placebo. Ce qui rappelle la variabilité spontanée de ce paramètre. Un taux inférieur à 5 g/L à 12 mois a été observé chez 91 % et 93 % des patients sous plozasiran, contre 51 % et 50 % sous placebo (p < 0,001).

Une réduction notable du taux d'incidence des pancréatites aiguës

Le résultat cliniquement le plus notable concerne les pancréatites aiguës : 1 événement pour 100 patient-années sous plozasiran contre 5 sous placebo, soit un rapport de taux de 0,22 (p = 0,008). Des événements indésirables sont survenus chez 73 % des patients dans les deux groupes poolés, sans différence globale de fréquence entre plozasiran et placebo, ce qui est rassurant à ce stade mais ne dispense pas d’un examen détaillé des événements graves et des arrêts de traitement.

Ces données appellent des réserves. L’effet sur les pancréatites provient d’une analyse poolée et non du critère principal, et repose sur un petit nombre d’événements, ce qui rend l’estimation imprécise . Un suivi de 12 mois est court pour une maladie chronique, et le maintien du bénéfice à plus long terme reste inconnu. 

Au total, SHASTA-3 et SHASTA-4 montrent qu’inhiber l’ARN messager de l’apolipoprotéine C-III par interférence ARN entraîne une baisse marquée de la triglycéridémie et suggèrent une réduction des pancréatites. La confirmation de ce bénéfice clinique, sa durabilité et la sécurité à long terme restent à établir avant de définir la place du plozasiran dans la stratégie clinique.