Grosse déprime à Chicago : pourquoi la pratique ne confirme pas la théorie ?

Un suivi de 33 mois

ZEUS lien a inclus 6 376 patients atteints de maladie cardiovasculaire, d’insuffisance rénale chronique (DFG estimé de 15 à moins de 60 mL/min/1,73 m², ou albuminurie élevée) et d’inflammation (CRP ultrasensible d’au moins 2 mg/L), dans 757 centres de 38 pays. Les patients avaient en moyenne 69,4 ans, 65,8 % étaient diabétiques, 42,2 % avaient une insuffisance cardiaque et la CRP ultrasensible médiane atteignait 4,5 mg/L. Ils ont reçu 15 mg de ziltivekimab ou un placebo, en injection sous-cutanée mensuelle. Après un suivi médian de 33 mois, le critère composite associant décès cardiovasculaire, infarctus non fatal et accident vasculaire cérébral non fatal est survenu chez 561 patients sous ziltivekimab (17,6 %) et 565 sous placebo (17,7 %), soit un rapport de risque de 0,99 (IC 95 % : 0,88-1,11 ; p = 0,84).

Une baisse de 64 % de la CRP us 

Aucun critère secondaire ne favorisait le traitement : le critère à quatre composantes était observé chez 18,4 % et 18,5 % des patients, la mortalité toutes causes chez 16,9 % et 17,0 %, et le critère rénal composite chez 20,2 % et 19,3 %. Pourtant le médicament a agi comme prévu : à 24 mois, la baisse médiane de l’IL-6 libre atteignait 76 % et celle de la CRP ultrasensible 64 % par rapport au placebo.

La tolérance constitue un second point de déception. Les événements indésirables graves étaient aussi fréquents dans les deux groupes (54,6 % et 54,8 %), mais les infections graves étaient plus nombreuses sous ziltivekimab (20,4 % contre 17,9 %), de même que les décès d’origine infectieuse (3,2 % contre 2,5 %), les cellulites (2,9 % contre 1,0 %), les thromboembolies veineuses graves (1,6 % contre 0,6 %) et les numérations plaquettaires inférieures à 100 × 10⁹/L (7,4 % contre 3,2 %). Les investigateurs reconnaissent que les facteurs de risque établis n’expliquent qu’en partie le déséquilibre thromboembolique, dont l’origine, effet de classe, effet de la population ou hasard, reste incertaine.

L’hypothèse inflammatoire est-elle erronée ?

Faut-il en conclure que l’hypothèse inflammatoire est erronée ? Paul Ridker (Mass General Brigham), investigateur principal, ne le pense pas. Il rappelle que des travaux antérieurs ont déjà montré qu’agir sur l’inflammation peut réduire  l'incidence de l'infarctus etde l'AVC. La question principale serait de préciser le type de médicament qui convient à un patient précis. Il évoque deux pistes : remonter en amont de la cascade, par exemple vers l’inflammasome NLRP3. Les cristaux de cholestérol accumulés dans la plaque sont un activateur classique de NLRP3, ce qui libère de l’IL-1β. Celle-ci stimule à son tour la production d’IL-6 par les cellules, puis de CRP par le foie. La voie forme donc une cascade : NLRP3, puis IL-1β, puis IL-6, puis CRP. Cibler NLRP3 revient à agir tout en amont, alors que le ziltivekimab agit plus bas, sur l’IL-6 elle-même. C’est ce que Paul Ridker entend par « remonter en amont » plutôt que « descendre en aval ». L’essai CANTOS, qui avait testé le canakinumab (anti-IL-1β), se situait entre les deux, et c’est le seul de ces essais à avoir donné un résultat positif sur les événements cardiovasculaires.

Composer une population moins atteinte que celle de ZEUS

L'alternative serait d'estimer que l’inhibition de l’IL-6 demeure efficace dans une population mieux choisie que celle de ZEUS. La publication relève d’ailleurs des différences notables avec CANTOS, essai positif de l’anti-IL-1β canakinumab : les patients de ZEUS étaient environ dix ans plus âgés, plus souvent atteints d’insuffisance rénale, de diabète et d’insuffisance cardiaque. Et l’incidence du critère principal sous placebo y atteignait 6,8 pour 100 personnes-années contre 4,5 dans CANTOS. Les auteurs soulignent aussi que les données génétiques désignent plus constamment les variants du récepteur de l’IL-6, alors que le ziltivekimab neutralise le ligand sans bloquer le récepteur. Ridker a en outre rappelé que la colchicine à faible dose, autorisée aux États-Unis pour réduire l'incidence de l'infarctus et de l'AVC, demeure sous-utilisée dans l’athérosclérose stable. Cette lecture ne fait  toutefois pas consensus. Mais, selon la revue en ligne STAT, plusieurs cardiologues présents à la réunion entendent poursuivre la voie anti-inflammatoire en cherchant des cibles plus précoces dans la cascade.

Une Lp(a) d’au moins 70 mg/dL

Lp(a)HORIZON lien financé par Novartis et conçu par le promoteur avec le centre de coordination C5Research de la Cleveland Clinic et un comité exécutif académique, a randomisé 8 350 patients âgés de 18 à 80 ans dans 797 centres de 42 pays, entre décembre 2019 et juillet 2022. Les patients devaient avoir eu un infarctus, un AVC ischémique ou présenter une artériopathie symptomatique des membres inférieurs, survenus plus de trois mois et moins de dix ans avant l’inclusion, avec une Lp(a) d’au moins 70 mg/dL (environ 148 nmol/L), seuil dépassé par environ 20 % de la population mondiale selon les auteurs. Les 8 322 patients analysés avaient en moyenne 59,7 ans, 27,0 % étaient des femmes et 3,6 % étaient noirs. Ils étaient très bien traités par ailleurs : 76,6 % avaient un antécédent d’infarctus, le LDL-cholestérol médian était de 64,6 mg/dL, la pression systolique moyenne de 125 mmHg, et 77,6 % recevaient une statine à haute intensité, 56,8 % de l’ézétimibe et 11,1 % un inhibiteur de PCSK9.

Une baisse de 78,4 % contre 3,2 % sous placebo

Le pélacarsen a fait ce que l’on attendait de lui. La Lp(a) médiane est passée de 235,8 nmol/L à 64,4 nmol/L à un an, soit une baisse de 78,4 % contre 3,2 % sous placebo (différence de 77,7 points), et la réduction moyenne pondérée dans le temps atteignait 73,9 %, conforme aux résultats de la phase 2. Après un suivi médian de 4,7 ans, le critère principal (décès cardiovasculaire, infarctus non fatal, AVC ischémique non fatal ou revascularisation coronaire urgente avec hospitalisation) est survenu chez 511 patients sous pélacarsen (12,3 %) et 503 sous placebo (12,1 %), soit un rapport de risque de 1,02 (IC 95 % : 0,90-1,15 ; p = 0,76). Ce résultat traduit une absence d’effet.

L’effet était identique chez les patients dont la Lp(a) de base atteignait 90 mg/dL ou plus (402 événements sur 3 266 contre 403 sur 3 274 ; HR de 1,00 ; IC 95 % : 0,87-1,15). Aucun critère secondaire n’était favorable : 10,2 % contre 10,1 % pour le critère à trois composantes (HR de 1,01), 9,4 % contre 9,7 % pour celui qui y substitue la mortalité coronaire (HR de 0,97), 5,7 % contre 5,9 % pour la mortalité toutes causes (HR de 0,98), et aucun sous-groupe prédéfini ne se détachait. Le critère principal était évaluable chez 97,2 % des patients et le statut vital connu chez 99,3 %.

La tolérance est loin d'être anodine. Les syndromes pseudo-grippaux (31,9 % contre 5,8 %) et les réactions au site d’injection (25,6 % contre 2,9 %) étaient nettement plus fréquents sous pélacarsen, de même que les arrêts définitifs pour la survenue d'événement indésirable (20,6 % contre 7,5 %). Après un cas suspect d’anaphylaxie, le 27 mars 2023, les injections ont été réalisées en milieu supervisé pendant six mois avant la reprise de l’administration à domicile, et huit réactions d’hypersensibilité ont entraîné une hospitalisation, sans décès. L’arrêt prématuré du traitement concernait 35,1 % du groupe pélacarsen contre 18,3 % du groupe placebo, pour une exposition moyenne de 3,5 contre 4,0 ans. Les analyses suivant la stratégie de traitement, cette différence peut diluer un éventuel effet.

Un résultat décevant et inattendu

Steven Nissen (Cleveland Clinic) a qualifié le résultat de décevant et d’inattendu. Il a toutefois précisé que l’absence d’effet, y compris dans les sous-populations, ne signifie pas que la Lp(a) soit sans importance. Il a demandé aux patients inclus dans d’autres essais sur la Lp(a) de ne pas en sortir. Les auteurs avancent deux hypothèses : une réduction de durée limitée en essai pourrait ne pas reproduire le bénéfice d’une exposition basse tout au long de la vie, observé en randomisation mendélienne et dans les études observationnelles. Et un contrôle rigoureux des autres facteurs de risque (LDL médian de 64,6 mg/dL, pression systolique de 125 mmHg), plus strict que dans les études mendéliennes, a pu contribué à ne pas démontrer de bénéfice supplémentaire. 

La question reste donc ouverte pour les autres molécules

La question reste donc ouverte pour les autres molécules. Les petits ARN interférents, courts fragments d’ARN double brin qui détruisent l’ARN messager de l’apolipoprotéine(a) dans l’hépatocyte, comme l’olpasiran et le lépodisiran, abaissent la Lp(a) de plus de 90 % avec une administration trimestrielle ou semestrielle, et l’inhibiteur oral muvalaplin d’environ 85 % avec une prise quotidienne. Les auteurs soulignent que la différence des schémas d’étude, des critères, des populations et des baisses obtenues pourrait conduire à des résultats différents lorsque ces essais s’achèveront, dans les prochaines années. Les seuils d’inclusion y sont plus élevés (175 nmol/L pour le lépodisiran, 200 nmol/L pour l’olpasiran), et deux essais, NCT06292013 et NCT07136012, incluent des patients en prévention primaire, population où les traitements hypolipémiants ont montré un effet plus marqué qu’en prévention secondaire.

Pour le programme du ziltivekimab, Novo a arrêté les essais HERMES et ATHENA, dans l’insuffisance cardiaque, après qu’un comité de surveillance a jugé en septembre qu’ils avaient peu de chances de réussir. Seul ARTEMIS, chez des patients après infarctus, serait poursuivi, avec des résultats attendus en 2027. 

Ils donnent en revanche aux cardiologues matière à penser. Deux hypothèses physiopathologiques solides, soutenues par la génétique et par des biomarqueurs très nettement modifiés, n’ont pas suffi à réduire les événements cliniques. Les résultats des petits ARN interférents diront si la réduction de la Lp(a) reste une cible thérapeutique crédible.