Lp(a) : après l'échec avec le pelacarsen, quel avenir pour le biomarqueur ?

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L'échec de l'essai de phase 3 pionnier HORIZON, portant sur le pelacarsen (Novartis/Ionis), a jeté le trouble sur le statut du marqueur Lp(a). Annoncé vendredi 5 septembre, ce résultat concerne un oligonucléotide antisens conçu pour réduire la lipoprotéine(a), ou Lp(a), un facteur de risque cardiovasculaire largement déterminé génétiquement et non modifiable par l'alimentation ou le mode de vie, pour lequel aucun traitement spécifique n'est aujourd'hui approuvé.

Pas de différence significative sur le critère principal

Mené auprès de plus de 8 300 participants présentant un taux élevé de Lp(a) et recevant par ailleurs un traitement de fond conforme aux recommandations, hypolipémiant et antihypertenseur, l'essai a confirmé l'efficacité pharmacologique du pelacarsen sur la réduction du taux de Lp(a). En revanche, il n'a pas démontré de différence significative sur le critère composite principal, associant mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel et revascularisation coronaire urgente. Ce découplage entre l'effet biologique sur le biomarqueur et l'absence de bénéfice clinique interroge la validité de la Lp(a) comme cible thérapeutique à proprement parler, plutôt que comme simple marqueur de risque.

Plusieurs explications possibles

Dans la perspective proposée par le cardiologue Deepak Bhatt, dans Cardiology Today, plusieurs explications alternatives sont avancées sans qu'aucune ne puisse à ce stade être écartée : le médicament lui-même ne serait pas performant. La classe pharmacologique entière pourrait être inefficace sur les événements cliniques. Les taux de Lp(a) à l'inclusion auraient été insuffisamment élevés. La population étudiée ne présenterait pas un risque cardiovasculaire résiduel suffisant. Ou encore le contrôle particulièrement rigoureux du cholestérol LDL dans le cadre de l'essai dissimulerait un bénéfice additionnel autrement observable en pratique clinique courante. Cette incertitude interprétative invite à une lecture prudente des résultats, dont les données complètes n'ont pas encore été présentées lors d'un congrès.

Deux précédents revers

L'échec présente des points communs avec deux précédents revers. Comme pour le Wainua, la présence de traitements de fond efficaces complique la démonstration d'un bénéfice additionnel ; les deux molécules sont par ailleurs commercialisées sous licence d'Ionis. Les analystes de Jefferies soulignent, dans une note publiée le lendemain de l'annonce, que l'amélioration générale des standards de soins cardiovasculaires rend structurellement plus difficile la démonstration d'un bénéfice dans ce type d'essais, l'enrichissement en biomarqueurs ne suffisant probablement pas à compenser la baisse du taux d'événements observés.

Quel avenir pour les programmes concurrents

Cet échec fait immédiatement peser des doutes selon le site américain Endpoints sur les programmes concurrents ciblant la Lp(a). Jefferies a ainsi ramené de 50 % à 20 % ses estimations de probabilité de succès pour l'essai de phase 3 OCEAN(a)–Outcomes d'Amgen, portant sur l'olpasiran, un siRNA développé par Arrowhead Pharmaceuticals et licencié à Amgen, et a réduit ses prévisions de ventes maximales de 4 milliards à 1,3 milliard de dollars. Les analystes de William Blair reconnaissent une perte de confiance comparable, tout en relevant que l'olpasiran avait démontré en phase 2 une réduction de la Lp(a) supérieure à 95 %, contre environ 70 % pour le pelacarsen, ce qui pourrait constituer un facteur différenciant. Les résultats de l'essai OCEAN(a), qui recrute plus de 7 000 patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, sont attendus en 2028.

Le lepodisiran d'Eli Lilly, autre siRNA ayant démontré une réduction de près de 95 % de la Lp(a) en phase 2, fait l'objet de l'essai ACCLAIM-Lp(a), qui inclut plus de 17 000 patients, avec des résultats attendus en 2029. Lilly développe par ailleurs le muvalaplin, comprimé oral quotidien ayant réduit la Lp(a) de 85,8 % en phase intermédiaire, actuellement testé sur les événements cardiovasculaires chez plus de 10 000 patients, sans résultats attendus avant plusieurs années.

Des mécanismes distincts

D'autres programmes sont en cours, à des stades plus précoces ou avec des mécanismes distincts : l'obicétrapib de NewAmsterdam, inhibiteur de la CETP réduisant à la fois le LDL et la Lp(a), fait l'objet de l'essai PREVAIL. Merck développe une petite molécule inhibitrice de la Lp(a), le MK-7262, licenciée auprès de Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals. Silence Therapeutics a en revanche abandonné son candidat siRNA zerlasiran malgré des résultats positifs en phase 2, tandis que CRISPR Therapeutics réoriente son programme d'édition génique vers un candidat de nouvelle génération encore au stade préclinique, après que son premier candidat eut démontré une réduction de la Lp(a) allant jusqu'à 73 %.