Protéine TDP-43 : un nouveau chef d'orchestre qui réunirait SLA et démences.

La biologie moléculaire est-elle en train de se substituer à la finesse de l'examen clinique? En témoigne l'évolution de la neurologie où après le triomphe de l'imagerie s'impose désormais une taxinomie reposant sur des anomalies biologiques. La classification des maladies neurodégénératives s'oriente en effet de plus en plus vers une définition fondée sur la biologie moléculaire sous-jacente plutôt que sur le seul phénotype clinique, comme l'illustre déjà la maladie d'Alzheimer avec les biomarqueurs amyloïde et tau.

La protéine TDP-43, nouveau chef d'orchestre

Dans le numéro de JAMA Neurology lien publié le 24 août, Benatar et ses collègues proposent d'étendre cette logique à la protéine TDP-43, dont l'agrégation cytoplasmique et la déplétion nucléaire caractérisent un ensemble de maladies neurodégénératives jusqu'ici considérées comme distinctes : la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une part importante des démences fronto-temporales (DFT), l'encéphalopathie liée à l'âge à prédominance limbique (LATE) et la myosite à inclusions (IBM), soit plus de 2,9 millions de personnes aux États-Unis. Les auteurs introduisent le terme de maladie neurodégénérative associée à TDP-43 (TAND) comme construction pathobiologique unificatrice, sans supprimer les entités cliniques existantes : SLA, DFT, LATE et IBM continueraient de décrire des phénotypes, tandis que TAND situerait ces phénotypes dans un cadre défini par la protéine, son stade biologique et sa traduction clinique.

20 gènes distincts

L'argumentaire repose sur plusieurs constats convergents. Plus de vingt gènes distincts, dont TARDBP lui-même, conduisent à une neurodégénérescence associée à une pathologie TDP-43. L'inhibition expérimentale de sa fonction reproduit, dans des modèles cellulaires et animaux, les anomalies d'épissage observées chez l'homme, désormais exploitées pour développer des biomarqueurs capables de détecter ce dysfonctionnement du vivant du patient. Des facteurs de risque génétiques majeurs de la SLA et de la DFT-TDP, tels que les polymorphismes d'UNC13A, agissent directement sur l'épissage médié par TDP-43, renforçant le lien physiopathologique. Les auteurs proposent une cascade physiopathologique en plusieurs temps : une phase de risque liée à l'âge, à des variants génétiques ou à des expositions environnementales encore mal caractérisées ; une perte durable de la fonction nucléaire de TDP-43, associée à un traitement aberrant de l'ARN et à l'apparition d'agrégats cytoplasmiques, marquant le début de la maladie ; puis un dysfonctionnement neuronal et une neurodégénérescence en aval, potentiellement amplifiés par une activation immunitaire et une neuroinflammation secondaires.

Un système de stadification intégré

Sur cette base, un système de stadification intégré est esquissé, inspiré du cadre déjà utilisé pour la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington et les synucléinopathies : un stade 1 défini par la seule positivité biomarqueur, un stade 2 marqué par des signes cliniques sans retentissement fonctionnel, puis des stades 3 à 6 correspondant à une altération croissante des activités de la vie quotidienne, quel que soit l'axe phénotypique atteint. Les auteurs reconnaissent que ce cadre demeure un outil de recherche, non opérationnalisable avant l'avènement de biomarqueurs in vivo fiables, actuellement à l'étude sous forme de tests biofluides ou de traceurs TEP.

Des limites substantielles

L'éditorial associé, tout en saluant l'intérêt du concept pour la découverte de biomarqueurs et le partage des ressources entre spécialités, souligne des limites substantielles. La première tient à l'hétérogénéité des maladies humaines associées à TDP-43 : au moins cinq sous-types histopathologiques ont été décrits, la cryo-microscopie électronique montrant que chacun correspond à un repliement ultrastructural distinct, probablement déterminant pour la pathogénicité. S'y ajoute la fréquence des copathologies : répétitions dipeptidiques dans la maladie liée à C9orf72, coagrégation avec l'annexine A11 dans la DFT-TDP de type C, association fréquente chez le sujet âgé (un cerveau sur trois après 85 ans) entre les lésions LATE-NC et la pathologie amyloïde, les corps de Lewy, les lésions vasculaires ou la sclérose hippocampique. La pathologie TDP-43 apparaît ainsi souvent comme un facteur contributif parmi d'autres plutôt que comme le mécanisme principal, ce que les auteurs eux-mêmes reconnaissent.

La seconde réserve porte sur la stadification clinique : un même stade TAND pourrait regrouper des situations biologiquement très différentes, comme l'illustre la comparaison entre un patient jeune porteur d'une variante TARDBP et un patient âgé au tableau amnésique évocateur de LATE, dont la vulnérabilité cellulaire et la réponse thérapeutique attendue diffèrent probablement malgré un stade commun. La distribution neuroanatomique de la pathologie, pourtant reconnue comme déterminante du phénotype, n'est pas prise en compte dans le modèle proposé. Ces limites ont des implications directes pour la conception des essais cliniques : un essai de type panier, pertinent lorsqu'une intervention cible un mécanisme partagé, risque de masquer un effet réel si les réponses varient selon le type cellulaire, la durée d'évolution, le fond génétique ou les copathologies. L'éditorial insiste sur la nécessité de distinguer les objectifs des cohortes constituées sous l'étiquette TAND — découverte de biomarqueurs, évaluation de l'engagement de la cible ou de l'efficacité clinique —, chacun imposant des critères de sélection différents.

L'absence actuelle de biomarqueurs

Enfin, la limite la plus structurelle demeure l'absence actuelle de biomarqueurs capables de définir ou de prédire le TAND chez le vivant, en particulier chez les sujets présymptomatiques, et de distinguer une protéinopathie primaire d'une copathologie associée à une autre maladie neurodégénérative. Le parallèle avec la maladie d'Alzheimer est significatif. Les biomarqueurs amyloïde et tau n'ont intégré la définition biologique de la maladie qu'après une validation approfondie, alors que TAND intervient en amont, dans un cadre encore essentiellement conceptuel. Rien ne garantit par ailleurs que de futurs biomarqueurs de TDP-43 offriront une mesure commune de progression ou de réponse thérapeutique d'une maladie à l'autre ; des tests spécifiques à chaque contexte clinique pourraient rester nécessaires.

Les auteurs de la proposition initiale qualifient eux-mêmes leur travail de document évolutif, à visée heuristique et non clinique en l'état, appelé à être révisé à mesure que progresseront la compréhension biologique de TDP-43 et le développement de biomarqueurs in vivo. En attendant, cette nouvelle classification ouvre de nouvelles pistes de recherche.