Obésité hypothalamique : efficacité démontrée pour le setmélanotide

 L'obésité hypothalamique acquise constitue une complication redoutée des tumeurs, lésions ou traumatismes touchant l'hypothalamus, région cérébrale centrale dans la régulation de la satiété et de la dépense énergétique. Cette atteinte entraîne une dérégulation de la voie de la mélanocortine, se traduisant par une prise pondérale rapide et sévère, souvent réfractaire aux approches diététiques et comportementales conventionnelles. Le setmélanotide, agoniste du récepteur de la mélanocortine-4 déjà connu en France sous le nom d'Imcivree dans certains syndromes d'obésité génétique rare, avait démontré une perte de poids substantielle lors d'un essai de phase 2 chez cette population, justifiant la conduite d'un essai de phase 3 confirmatoire.

L'étude TRANSCEND, financée par Rhythm Pharmaceuticals et publiée dans the New England Journal of Medicine le 8 juillet 2026 LIEN a randomisé selon un ratio 2:1 des participants âgés d'au moins quatre ans présentant une obésité hypothalamique acquise pour recevoir soit du setmélanotide à une dose de 1,5 à 3,0 mg, soit un placebo, administrés par voie sous-cutanée quotidienne pendant cinquante-deux semaines après une phase d'escalade posologique.

Un antécédent de tumeur, de lésion ou de traumatisme hypothalamique

Les critères d'inclusion reposaient sur un indice de masse corporelle supérieur ou égal au 95e percentile pour l'âge et le sexe chez les moins de dix-huit ans, ou supérieur ou égal à 30 chez les participants plus âgés, associé à un antécédent documenté de tumeur, de lésion ou de traumatisme hypothalamique. Le critère de jugement principal était la variation moyenne en pourcentage de l'IMC entre l'inclusion et la cinquante-deuxième semaine. Les critères secondaires incluaient la variation hebdomadaire du score maximal de faim quotidienne, coté de 0 à 10, évalué chez les participants d'au moins douze ans capables d'auto-évaluation fiable.

Une population hétérogène associant enfants, adolescents et adultes

Entre le 26 avril 2023 et le 18 mars 2025, cent vingt participants ont été inclus, dont quatre-vingt-un dans le groupe setmélanotide et trente-neuf dans le groupe placebo. L'âge moyen était de 19,9 ans, avec des extrêmes allant de 4 à 66 ans, traduisant une population hétérogène associant enfants, adolescents et adultes, reflet de la diversité étiologique de cette pathologie acquise le plus souvent secondaire à un craniopharyngiome ou à sa prise en charge chirurgicale et radiothérapique. Chez les participants adultes, l'IMC moyen s'établissait à 41,2, tandis que chez les mineurs, le score z moyen de l'IMC atteignait 3,61, témoignant d'une obésité sévère à morbide dans les deux sous-groupes.

Moins 16,5 % de l'IMC dans le groupe traité

Les résultats se sont révélés nettement en faveur du setmélanotide. La variation moyenne de l'IMC à cinquante-deux semaines s'est établie à moins 16,5 % dans le groupe traité, contre une progression de 3,3 % dans le groupe placebo, différence hautement significative. Concernant la sensation de faim, la variation moyenne du score hebdomadaire maximal a diminué de 2,73 points sous setmélanotide contre 1,45 point sous placebo, différence également significative. Ces résultats confortent le mécanisme d'action proposé, à savoir la restauration partielle de la signalisation mélanocortinergique en aval du déficit hypothalamique, indépendamment de l'étiologie lésionnelle initiale.

Des événements indésirables graves chez 28 % des participants sous traitement 

Sur le plan de la tolérance, des événements indésirables ont été rapportés chez la totalité des participants du groupe setmélanotide et chez 90 % de ceux du groupe placebo, ce qui n'est pas inhabituel dans les essais de longue durée portant sur des populations pédiatriques et adultes combinées. Des événements indésirables graves sont survenus chez 28 % des participants sous traitement actif contre 8 % sous placebo, différence qui mérite d'être surveillée dans les données de suivi à plus long terme. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le setmélanotide comprenaient l'hyperpigmentation cutanée, effet de classe déjà documenté avec cette molécule du fait de son action sur les récepteurs de la mélanocortine impliqués dans la mélanogenèse, ainsi que des nausées, des vomissements et des céphalées, profil globalement cohérent avec les données antérieures d'Imcivree dans ses indications déjà validées.

Les auteurs concluent qu'après cinquante-deux semaines, le setmélanotide entraîne une réduction significativement plus marquée de l'IMC et de la sensation de faim que le placebo chez des participants de quatre à soixante-six ans atteints d'obésité hypothalamique acquise. Ces résultats de phase 3 confirment et élargissent les données de phase 2, en incluant pour la première fois une cohorte adulte substantielle aux côtés de la population pédiatrique historiquement la plus étudiée dans cette indication.

Sur le plan réglementaire français, il convient de souligner que l'obésité hypothalamique acquise ne constitue pas, à ce jour, une indication validée par l'ANSM ou reconnue par la HAS pour le setmélanotide, dont l'autorisation de mise sur le marché européenne couvre actuellement les syndromes de Bardet-Biedl, d'Alström et les obésités génétiques liées à des variants de la voie POMC, PCSK1 ou LEPR. L'extension d'indication à l'obésité hypothalamique acquise, sur la base de ces données TRANSCEND, devra faire l'objet d'une évaluation spécifique par l'EMA avant toute discussion d'accès en France.