Faut-il dépister l'hypercholestérolémie familiale chez l'enfant ?

L'hypercholestérolémie familiale (HF) demeure sous-diagnostiquée chez l'enfant, les scores cliniques classiques présentant une sensibilité insuffisante dans cette population où les stigmates physiques sont rares. L'étude VRONI, menée en Bavière dans le cadre du programme DigiMed Bayern et publiée dans l'European Heart Journal LIEN, apporte des données inédites sur la faisabilité d'un dépistage combiné biochimique et génétique en médecine de premier recours pédiatrique.

Entre septembre 2020 et octobre 2024, 480 pédiatres bavarois ont proposé ce dépistage lors des examens de routine (U9 à J1, équivalents des visites systématiques françaises) à des enfants âgés de 4,8 à 14,9 ans. Un prélèvement capillaire de 0,2 mL permettait la mesure du LDL-cholestérol ; au-delà de 3,36 mmol/L (130 mg/dL), une analyse génétique était réalisée sur le même échantillon, associant un panel ciblé des variants les plus fréquents et un séquençage nouvelle génération (NGS) élargi à 23 gènes du métabolisme lipidique. Sur 25 431 enfants inclus, 1689 dépassaient ce seuil et 1670 ont bénéficié du séquençage complet.

Un gain de 78 %

Le rendement diagnostique s'est révélé nettement supérieur à celui du panel ciblé seul : 157 cas identifiés par l'approche restreinte contre 283 par le NGS, soit un gain de 78 %. Au total, 17 % des enfants hypercholestérolémiques testés étaient porteurs d'un variant pathogène ou probablement pathogène, tous à l'état hétérozygote, sans aucun cas biallélique. Le gène LDLR représentait 81 % des cas identifiés, contre 19 % pour APOB ; aucun variant pathogène n'a été retrouvé dans PCSK9. Le rendement croissait fortement avec la concentration de LDL-C, passant de 4,7 % entre 130 et 135 mg/dL à 78,6 % au-delà de 200 mg/dL, illustrant le compromis classique entre spécificité et sensibilité de tout seuil biochimique.

En cohérence avec les cohortes de référence

La prévalence brute observée (1 sur 90) apparaissait très supérieure aux estimations historiques (environ 1 sur 250). Les auteurs ont cependant mis en évidence un biais de recrutement majeur : les cabinets recrutant peu d'enfants présentaient une prévalence bien plus élevée, suggérant une sélection préférentielle des enfants à antécédents familiaux évocateurs malgré les consignes de dépistage universel. Après correction par un modèle linéaire généralisé mixte intégrant l'intensité de recrutement comme variable continue et le cabinet comme effet aléatoire, la prévalence ajustée au point de saturation clinique s'établissait à 1 sur 163 (0,61 %), chiffre remarquablement cohérent avec les cohortes de référence gnomAD (1/165) et UK Biobank (1/176).

Un élément marquant de l'étude est l'identification d'un variant fondateur bavarois, LDLR p.Asp266Glu, retrouvé chez 63 enfants avec une fréquence allélique 40 fois supérieure à la moyenne européenne. L'analyse haplotypique par phasage et datation bayésienne situe l'émergence de ce variant entre environ 1000 et 1600 ans, selon l'hypothèse généalogique retenue. Après exclusion de ce variant fondateur, la prévalence ajustée redescendait à 1 sur 207, proche des estimations généralistes de la littérature. Cette hétérogénéité géographique souligne l'intérêt du séquençage complet plutôt que du seul génotypage ciblé, notamment dans les régions à effet fondateur documenté.

Un rendement dix fois supérieur chez l'enfant

La comparaison avec une cohorte adulte (Khera et al.) au même percentile de LDL-C (93e) a montré un rendement diagnostique environ dix fois supérieur chez l'enfant, argument en faveur d'un dépistage précoce plutôt que différé à l'âge adulte, où la modulation environnementale du LDL-C brouille davantage le signal génétique.

Les auteurs soulignent plusieurs limites : seuil de sélection excluant les porteurs à LDL-C inférieur à 130 mg/dL, participation volontaire des pédiatres et des familles introduisant un biais de sélection résiduel malgré la correction statistique, absence d'évaluation systématique des stigmates cliniques, et non-exploration des impacts psychologiques du dépistage (stigmatisation, anxiété parentale), bien que plus de 95 % des parents se soient déclarés favorables au test génétique lorsqu'il leur était proposé.

Un dépistage en France ?

A ce jour, aucun programme national de dépistage universel de l'HF chez l'enfant n'existe en France, contrairement à la Slovénie ou à la Slovaquie ; la prise en charge repose essentiellement sur le dépistage en cascade au sein des familles index, organisé notamment via les centres de référence des dyslipidémies rares.

Les données de VRONI, en cohérence avec les recommandations de l'European Atherosclerosis Society, de la National Lipid Association et de l'American Academy of Pediatrics, alimentent la réflexion sur l'opportunité d'un dépistage combiné biochimique-génétique intégré aux consultations pédiatriques systématiques, sans nécessiter de visite dédiée, avec un coût par cas identifié inférieur à 10 000 euros dans ce contexte allemand